蒿芩白虎汤加减治疗小儿流行性感冒的临床研究

临床研究栏目

（广州医科大学附属妇女儿童医疗中心中医儿科，广东    广州    510120）

通信作者：卢焯明，E-mail：739835365@qq.com

摘要： 目的    探究蒿芩白虎汤治疗小儿流行性感冒（流感）的临床疗效。方法    选取2019年1月至2021年2月广州市妇女儿童医疗中心3个院区的122例流感患儿作为研究对象，根据治疗方法不同分为治疗组（n=60）与对照组（n=62）。治疗组给予蒿芩白虎汤加减治疗，对照组给予奥司他韦颗粒治疗，比较两组热峰、发热持续时间、症状体征改善情况及治愈率及甲型乙型流感病毒核酸阳性患儿症状、体征改善情况。结果    两组热峰比较差异无统计学意义；治疗组发热持续时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗5 d后，两组咳嗽、鼻塞或流涕、头痛、咽红或扁桃体红肿、眼结膜充血、腹泻或呕吐发生率均低于治疗前，治疗组咽痛、肌肉酸痛或乏力发生率均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组治疗前后咽痛、肌肉酸痛或乏力发生率比较差异无统计学意义。治疗后，治疗组咳嗽生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组其他症状发生率比较差异无统计学意义。治疗组治愈率为61.7%，高于对照组的40.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组甲型乙型流感病毒核酸阳性患儿间治疗前后各症状、体征比较差异均无有统计学意义。结论    蒿芩白虎汤治疗小儿流感效果确切，可缩短流感患儿发热持续时间，改善患儿临床症状，具有较高的临床应用价值。

关键词： 蒿芩白虎汤；儿童；流行性感冒；奥司他韦颗粒

Clinical Study of Haoqin Baihu decoction in the treatment of pediatric influenza

LU Zhuoming, ZHANG Gang, DU Hongxuan

(Department of Traditional Chinese Medicine Pediatrics, Guangzhou Women and Children's Medical Center, Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong, 510623, China)

Abstract: Objective  To study the clinical efficacy of Haoqin Baihu decoction in the treatment of children with influenza. Methods  122 children with influenza in 3 hospitals of Guangzhou Women and Children' s Medical Center from January 2019 to February 2021 were selected as the study subjects, they were divided into the treatment group (n=60) and the control group (n=62) according to different treatment methods. The treatment group was treated with Haoqin Baihu decoction and the control group was treated with oseltamivir granules. The thermal peak, duration of fever, improvement of symptoms and signs, the cure rate, and the improvement of symptoms and signs of influenza A and B virus nucleic acid positive children were compared between the two groups. Results  There was no significant difference in thermal peak between the two groups; the duration of fever in the treatment group was shorter than that in the control group, the difference was statistically significant (P < 0.05). After treatment, the incidences of cough, nasal congestion or runny nose, headache, red throat or tonsil, conjunctival hyperemia, diarrhea or vomiting in the two groups were lower than those before treatment, and the incidences of sore throat, muscle soreness or fatigue in the treatment group were lower than those before treatment, and the differences were statistically significant (P < 0.05), there was no significant difference in the incidence of sore throat, muscle soreness or fatigue before and after treatment in the control group; after treatment, the incidence of cough in the treatment group was lower than that in the control group, the difference was statistically significant (P < 0.05), and there was no statistically significant difference in the incidence of other symptoms between the two groups. The cure rate in the treatment group was 61.7%, which was higher than 40.3% in the control group, and the difference was statistically significant (P < 0.05). There was no significant difference in symptoms and signs between the two groups of children with positive influenza A and B virus nucleic acid before and after treatment. Conclusion  Haoqin Baihu decoction is effective in the treatment of influenza in children, which can shorten the duration of fever and improve the clinical symptoms of children with influenza, and has high clinical application value.

Keywords: Haoqin Baihu decoction; Children; Influenza; Oseltamivir granules

流行性感冒（简称流感，下同）为全球重大公共卫生问题，据世界卫生组织统计，全世界每年因流感死亡的人数高达65万^[1]，而我国每年因流感死亡的人数高达8.8万人^[2]，其中婴幼儿、老人及伴有慢性基础疾病群体发病率和病死率较高^[3-4]，给人类社会及家庭造成严重健康威胁。目前，临床治疗流感以对症治疗及早期应用奥司他韦、金刚烷胺等抗病毒西药为主，但常出现不同程度的耐药和不良反应。中医药治疗流感等病毒性传染病疗效肯定，还可调节患者机体免疫力、缩短病程，因此，探寻防治流感等病毒性传染病的有效方药是目前中医药领域的研究热点之一。蒿芩白虎汤为笔者祖父卢朝勋老中医的家传验方，为白虎汤与蒿芩清胆汤合方加减，主要用于治疗外感发热。基于此，本研究旨在探讨家传蒿芩白虎汤治疗小儿流感的临床疗效，现报道如下。

1  资料与方法

1.1    临床资料    选取2019年1月至2021年2月广州市妇女儿童医疗中心三个院区（珠江新城院区、儿童院区、增城院区）中医儿科门诊诊治的138例流感患儿作为研究对象，其中广州市妇女儿童医疗中心珠江新城院区69例，儿童医院院区（广州市儿童医院）41例，增城院区（增城区妇幼保健院）12例。因各种原因脱落16例，最终纳入122例患儿，根据治疗方法不同分为治疗组（n=60）与对照组（n=62）。治疗组男32例，女28例；中位年龄4（3，6）岁；甲型乙型流感病毒核酸阴性42例，阳性18例；对照组男29例，女33例；中位年龄5（3，6）岁；甲型乙型流感病毒核酸检测结果阴性45例，阳性17例。两组临床资料比较差异无统计学意义。均获得所有入组患儿（≥12岁）或法定监护人（≤12岁）知情同意并签署知情同意书。本研究经广州市妇女儿童医疗中心伦理委员会审核批准（审批号：穗妇儿科伦批字〔2020〕第27101号）。

1.2    纳入及排除标准    纳入标准：①符合国家卫生健康委员会《流行性感冒诊疗方案（2018年修订版）》^[5]中流感临床诊断标准；②年龄2～18岁，性别不限；③流感流行季节内出现发热，体温≥38.5 ℃，并伴有呼吸道症状（咳嗽、流涕或鼻塞、咽痛、咽红或扁桃体红肿，以上任何一条），或伴有全身症状（头痛、全身肌肉关节酸痛或乏力、眼结膜充血，以上任何一条）；④出现症状时间≤48 h；⑤中医辨证属“热毒袭肺”证。排除标准：①发病前2周内使用可能会影响评价的药物（如抗病毒西药、抗生素、中药或中成药等）；②发病前2周内曾发生下呼吸道感染（肺炎、支气管炎等）、上呼吸道感染、鼻窦炎、中耳炎；③符合《流行性感冒诊疗方案（2018年修订版）》中重症与危重流感；④既往有心、肺、肝、肾、免疫及其他系统重大疾病；⑤新型冠状病毒感染阳性，或有其他明确证据证实为其他可引起流感样症状的疾病；⑥过敏体质或既往对本研究所用药物过敏；⑦患儿抗拒服药或依从性差；⑧研究者认为有其他原因不适合纳入。

1.3   方法

1.3.1    治疗组    治疗组予以家传蒿芩白虎汤加减治疗。基本药物组成：青蒿15 g（后下）、黄芩8 g、石膏25 g（先煎）、知母12 g、薏米20 g、甘草6 g。并参考《流行性感冒诊疗方案（2018年修订版）》中中医治疗内容，并结合儿科、岭南地域气候特点、家传及笔者经验，根据患儿相关症状进行加减治疗，具体为：壮热或寒热往来者，加柴胡12 g、鱼腥草15 g、重楼10 g；发热伴抽搐或高热不退者加羚羊角粉0.3 g（冲服）；咳嗽者加苦杏仁10 g、鱼腥草15 g、瓜蒌皮12 g；咳嗽重或喘息者加炙麻黄6 g、毛冬青12 g；伴痰多者加蛤壳30 g（先煎）、法半夏10 g、茯苓15 g、莱菔子10 g；流涕或鼻塞者加薄荷6 g（后下）（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患儿不加）、辛夷8 g、白芷6 g；咽痛或扁桃体红肿者加岗梅根25 g、土牛膝15 g、木蝴蝶10 g；咽痛重伴大便干者再加玄参12 g；头痛者加柴胡、钩藤各12 g，葛根15 g；全身肌肉关节酸痛或乏力者薏米增加至30 g、加滑石15 g、土茯苓25 g、葛根20 g；眼结膜充血者加谷精草、密蒙花各10 g；腹泻或大便溏烂者去石膏，加白头翁、布渣叶各15 g；呕吐或舌苔厚腻者加竹茹10 g，法半夏、藿香各8 g；便秘者加瓜蒌子、莱菔子、枳壳各10 g；平素体虚、面色㿠白者去石膏换太子参12 g。

用法：上述药材加水煎至150 ml，分早晚2次温服，共治疗5 d。用量：12～18岁，每次75 ml，每天2次；6～11岁，每次50 ml，每天2次；2～5岁，每次35 ml，每天2次。

1.3.2    对照组    对照组给予磷酸奥司他韦颗粒（宜昌东阳光长江药业股份有限公司，国药准字H20080763）口服治疗，根据体质量给药：体质量＜15 kg者，每次30 mg，每天2次；体质量15～23 kg者，每次45 mg，每天2次；体质量＞23～40 kg者，每次60 mg，每天2次；体质量＞40 kg者，每次75 mg，每天2次。共治疗5 d。

必要时两组均给予对症治疗：体温≥38.5 ℃患儿临时给予布洛芬混悬液（上海强生制药有限公司，国药准字H19991011）1次，根据体质量给药：体质量10～15 kg者，1次4 ml；体质量16～21 kg者，1次5ml；体质量22～27 kg者，1次8 ml；体质量28～32 kg者，1次10 ml；体质量＞32 kg者，1次15ml。如果患儿有合并细菌感染的证据（扁桃体见脓性分泌物，或血常规白细胞、中性粒细胞或C反应蛋白升高），予口服抗生素治疗。

1.4    观察指标    ①比较两组发热情况：包括热峰、发热持续时间（从接受治疗时至发热缓解所持续的时间；发热缓解是指体温＜37.1 ℃，并维持至少24 h不再发热）。②比较两组治疗前、治疗后症状、体征改善情况：包括咳嗽、鼻塞或流涕、咽痛、头痛、肌肉酸痛或乏力、咽红或扁桃体红肿、眼结膜充血及腹泻或呕吐。③比较两组临床疗效：采用治疗5 d后的治愈率评估。治愈指患儿发热及流感症状全部消失，且患儿恢复正常活动并维持24 h。④比较两组甲型乙型流感病毒核酸阳性患儿治疗前后症状、体征改善情况，具体指标同②。

1.5    统计学方法    采用SPSS 24.0统计学软件分析数据，符合正态分布的计量资料以“±s”表示，采用独立样本t检验；不符合正态分布、方差不齐的计量资料以四分位数间距[P₅₀（P₂₅，P₇₅）]表示，采用Mann -Whitney U检验；计数资料以[n（%）]表示，采用c²检验，当n≥40但1≤min（T）＜5时，采用连续性校正χ2检验；当n＜40，或min（T）＜1，或检验所得P值接近于检验水准α，采用Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1    两组发热情况比较    两组热峰比较差异无统计学意义；治疗组发热持续时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1    两组发热情况比较

2.2    两组治疗前后症状、体征改善情况比较    治疗前，两组咳嗽、鼻塞或流涕、咽痛、头痛、肌肉酸痛或乏力、咽红或扁桃体红肿、眼结膜充血及腹泻或呕吐发生率比较差异无统计学意义；治疗后，两组咳嗽、鼻塞或流涕、头痛、咽红或扁桃体红肿、眼结膜充血、腹泻或呕吐发生率均低于治疗前，治疗组咽痛、肌肉酸痛或乏力发生率均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组治疗前后咽痛、肌肉酸痛或乏力发生率比较差异无统计学意义；治疗后，治疗组咳嗽发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组其他症状发生率比较差异无统计学意义。见表2。

表2    两组治疗前后症状、体征改善情况比较[n（%）]

注：与本组治疗前比较，^aP＜0.05。^*采用连续校正c2检验

2.3    两组治愈率比较    治疗组治愈率为61.7%（37/60），高于对照组的40.3%（25/62），差异有统计学意义（c2=5.558，P=0.018）。

2.4    两组甲型乙型流感病毒核酸阳性患儿症状、体征改善情况比较    治疗后，治疗组甲型乙型流感病毒核酸阳性患儿咳嗽、咽痛、肌肉酸痛或发力、咽红或扁桃体肿发生率均低于治疗前，对照组甲型乙型流感病毒核酸阳性患儿咳嗽、鼻塞或流涕、头痛及咽红或扁桃体肿发生率均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），两组甲型乙型流感病毒核酸阳性患儿找他症状、体征组内治疗前后比较差异无统计学意义；两组甲型乙型流感病毒核酸阳性患儿间治疗前后各症状、体征比较差异均无有统计学意义。见表3。

表3    两组甲型乙型流感病毒核酸阳性患儿治疗前后症状、体征改善情况改善情况比较[n（%）]

注：与本组治疗前比较，^aP＜0.05。采用Fisher确切概率法

3  讨论

流感作为一种潜伏期短、传染性强的急性呼吸道疾病，如《温疫论》^[6]所言“疫者感天地之疬气，此气之来，无论老少强弱，触之即病，邪自口鼻而入”。由于流感病毒抗原易变异、疫苗毒株更新相对滞后，抗病毒西药治疗已出现耐药新毒株^[7]，血凝素抑制剂、聚合酶抑制剂等^[8-9]新型抗流感病毒药物大规模临床应用前寻找安全有效的抗流感病毒药物具有重要意义。中医认为，流感属“时行感冒”“瘟疫”“时疫”等范畴，中医药在几千年的抗疫斗争中经验丰富，中药具有非特异、广谱、多靶点的作用，在传染性疾病的防治中具有重要地位。

有研究者曾对全国流感样病例医案的中医证候分型进行聚类分析研究，得出5个证候分型：①外感风寒、逐渐化热入里；②外感风寒表证未解兼热入营分；③肺热炽盛、累及少阳、兼有外感表证未解；④湿热郁阻少阳证合并里热证；⑤痰热内闭心包证^[10]。本研究为患儿居广州，广州位居岭南，气候炎热潮湿，人群感邪之后易与湿热之邪结合而发为夹热夹湿之证，故流感湿热郁阻少阳证合并里热证十分常见。也有研究显示，岭南地区流感以外感风热及外感风热夹湿证为主^[11]。本研究采用家传蒿芩白虎汤，系笔者祖父卢朝勋老中医家传有效验方，乃白虎汤和蒿芩清胆汤合方加减而成，较切合岭南地区流感病例的病机特点。白虎汤原主治伤寒阳明经热证，温病又用于气分热盛证，方以辛寒石膏为君，清热泻火，配合苦甘寒的臣药知母相须为用，清热生津润燥，再佐以粳米顾护中焦胃气（结合岭南气候，家传方以薏米代替），甘草调和诸药，搭配精妙，后三药同时防止热邪伤正，故也适合形气未充之儿童。现代众多研究也证实，白虎汤对感染性疾病、呼吸道疾病或动物模型等有较好的解热、抗炎、抑菌等作用^[12-14]。蒿芩清胆汤出自《重订通俗伤寒论》，主治少阳湿热痰浊证，其临床应用广泛，可用于多种消化呼吸系统疾病及传染性、感染性疾病等，尤其是病毒感染，效果显著，有较好的抗炎作用^[15-16]。二方合用，尤适用于少阳阳明合病或气分热盛合并湿热郁阻少阳之证。一般的少阳阳明合病多指邪在少阳半表半里同时有阳明腑实证，但据观察，儿童流感患儿表现为邪在少阳同时有阳明经证非常常见，患儿既有壮热、烦躁、口渴喜冷饮、前额头痛、脉洪大，同时，也可合并寒热往来、心烦喜呕、默默不欲饮食、口苦咽干、颞侧头痛、眼红等症状，与王晓才等^[17]研究发现具有相似性，故此时采用蒿芩白虎汤或加味柴胡等药比大柴胡汤更加方证合拍。

随证加减方面，笔者体会如下：寒热往来需加柴胡。咽痛加岗梅根、土牛膝、木蝴蝶三味为南方草药，利咽效果佳，而相对于牛蒡子、山豆根、射干等口味也不苦，较适合小儿。腹泻者加用的白头翁，除具有清大肠热，也有清肺热的作用，加用的布渣叶为岭南儿科特色草药，有清热祛湿、消食积的作用，口味甘淡。头痛加减法乃与柴葛解肌汤的合方，柴葛解肌汤具有解肌清热功效，主治外感风寒，郁而化热之证。便秘因应小儿脏腑娇嫩、形气未充的特点，不用大黄，而用瓜蒌子、莱菔子、枳壳，合用具有行气润肠通便的作用。

本研究结果显示，治疗组发热持续时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示蒿芩白虎汤可有效退热，可减少患儿不适感。本研究结果显示，治疗5 d后，两组均咳嗽、鼻塞或流涕、头痛、咽红或扁桃体红肿、眼结膜充血、腹泻或呕吐发生率均低于治疗前，治疗组咽痛、肌肉酸痛或乏力发生率均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，治疗组咳嗽发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组其他症状发生率比较差异无统计学意义。提示蒿芩白虎汤与磷酸奥司他韦颗粒均可改善患儿咳嗽、鼻塞流涕、头痛、咽红或扁桃体红肿、眼结膜充血症状，但蒿芩白虎汤可明显改善咳嗽，传统中药验方辨证加减不仅可退热，还可改善患儿的其他不适症状。本研究结果显示，治疗组治愈率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示家传蒿芩白虎汤治疗小儿流感疗效优于磷酸奥司他韦颗粒。为明确家传蒿芩白虎汤对甲型乙型流感病毒核酸阳性患儿效果更好，本研究结果还显示，两组甲型乙型流感病毒核酸阳性患儿间治疗前后各症状、体征比较差异均无有统计学意义。分析原因可能是甲型乙型流感病毒核酸阳性样本较小，有待进一步研究。

综上所述，家传蒿芩白虎汤治疗小儿流感临床疗效显著，尤其适用于少阳阳明合病或外感夹湿热证。对核酸阳性的流感确诊病例，其确切效果有待观察，可能与样本量较小有关。今后需扩大样本量及开展多中心研究进一步探讨蒿芩白虎汤的疗效机制。本研究对评价传统老中医验方的客观疗效具有一定意义，也为开发中医祖传验方的研究提供了思路。

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