时间：2024-04-22 11:22 来源：当代医学 作者：刘永辉1，覃福斌2，杨侃2，何婷婷3，黄雅帝3，陈雯雯3，高玉广4*
栏目：综述
（1.广西中医药大学第一附属医院脑二病区，广西 南宁 530023；2.广西壮族自治区江滨医院中医科，广西 南宁 530021；3.广西中医药大学研究生学院，广西 南宁 530001；4.广西中医药大学第一附属医院急诊科，广西 南宁 530023）
基金项目：广西自然科学基金项目（2020JJA140287）；广西医疗卫生适宜技术开发与推广运用项目（S2019023）；广西壮族自治区中医药管理局科研课题（GXZYZ20210035）
通信作者：高玉广，E-mail：18878729698@126.com
摘要： 在临床观察中，偏头痛患者常伴发焦虑抑郁，焦虑抑郁的患者也常与偏头痛共病，二者相互作用，不仅增加治疗难度，且影响患者正常生活，且增加治疗难度。为促进两者共病的合理诊治，全面了解两者之间的关系，现对偏头痛与共病焦虑抑郁共病的疾病负担、全球负担、流行病学、共病机制、诊断及和治疗进行综述。
关键词： 偏头痛；焦虑；抑郁；共病
Research Progress on comorbidity of migraine and anxiety depression
LIU Yonghui1, QIN Fubin2, YANG Kan2, HE Tingting2, HUANG Yadi2, CHEN Wenwen2, GAO Yuguang3*
(1. The Second Brain Disease Area of the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning, Guangxi, 530023, China; 2. Department of Traditional Chinese Medicine, Jiangbin Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning, Guangxi, 530021, China; 3. Graduate School of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning, Guangxi, 530001, China; 4. Department of Emergency, First Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning, Guangxi, 53002, China)
Abstract: In clinical observation, migraine patients often suffer from anxiety and depression, and patients with anxiety and depression often have comorbidities with migraine. The interaction between the two not only increases the difficulty of treatment, but also affects the patient's normal life and increases the difficulty of treatment. To promote the rational diagnosis and treatment of comorbidities between migraine and comorbidity anxiety and depression, and to comprehensively understand the relationship between the two, this article reviews the disease burden, global burden, epidemiology, comorbidity mechanisms, diagnosis, and treatment of comorbidities between migraine and comorbidity anxiety and depression.
Keywords: Migraine; Anxiety; Depression; Comorbidity
偏头痛是严重致残性头痛疾病之一[1]。焦虑抑郁是一种心理障碍或情感障碍的疾病，是最常见的精神疾病之一，二者有许多相似之处，在临床上均可导致患者不同程度认知功能减退，很多传统抗焦虑抑郁药对偏头痛治疗有效[2-4]，两者治疗药物之间存在着重叠关系，且两者互为致病因素，提示二者之间可能存在共同的病理机制，但相关共病机制尚未明确，本文对偏头痛与焦虑抑郁共病的疾病负担、流行病学、共病机制及治疗进行综述。
1 全球疾病负担
头痛和焦虑抑郁在全球204个国家和地区的369种致残性疾病中排名在前15名，2019年全球疾病负担研究（The Global Burden of Disease studies，GBD）发现在15～49岁年龄组中，头痛高居第5位，且偏头痛是世界上第二大残疾原因之一，抑郁症和焦虑症分别居于第6和第14位[5-6]。偏头痛是负担较重的慢性疾病之一，仅在美国，每年就估计要花费170亿美元[7]。成人偏头痛患者的抑郁和焦虑情况更加重了医疗负担[8]。WU等[9]研究发现，与无抑郁症患者相比，患有抑郁症的偏头痛患者占用更多的医疗资源，抑郁和/或焦虑的共病显著影响了医疗保健的使用模式，就诊率更高。与单一性疾病相比，共病在诊断与治疗方面更为困难，共病带来的负担可能是叠加结果。
2 偏头痛合并共病焦虑抑郁的流行病学数据
一项系统荟萃分析共纳入302项社区研究，涉及6 216 995名参与者，全球偏头痛患病率为11.6%、非洲10.4%、亚洲10.1%、欧洲11.4%、北美9.7%、中美洲和南美洲均为16.4%[10]。欧洲之光项目对6个国家进行调查，包括6 624名偏头痛参与者，结果发现伴焦虑的发病率为20.7%[11]。加拿大一项基于社区健康人群的调查中收集的次要数据，发现患有广泛性焦虑障碍的偏头痛患者比没有偏头痛的患者高2.5倍[12]。YONG[13]等在头痛门诊就诊的偏头痛患者中纳入了185例，结果有14.8%共病焦虑抑郁。侯俊霞等[14]在研究中收集偏头痛患者399例，发现其共病焦虑发生率高达50.1%，而共病抑郁为17.5%，共病焦虑抑郁为12.5%。国内左健等[15]报道偏头痛与焦虑抑郁存在正相关及共病关系，与国外现阶段的研究报道基本一致。
3 偏头痛与焦虑抑郁的共病关系
相关学者对偏头痛与焦虑抑郁共病的关系进行了许多研究。1990年MERIKANGAS等[16]首次报道了偏头痛与焦虑抑郁具有一定的相关性。目前认为有以下3种关系：①因果关系。偏头痛与焦虑抑郁之间互为诱发因素：BRESLAU等[17]回访了1 007例患者，与非偏头痛患者相比，偏头痛患者发展成抑郁的危险度是其3倍，与非抑郁症患者相比，抑郁症患者发生偏头痛的相对危险度是非抑郁症患者的3倍。BALDACCI等[18]也发现偏头痛伴有广泛性焦虑障碍患者的患病率高于无偏头痛患者。②双向剂量-反应型关系：即一旦偏头痛-焦虑抑郁症共病建立，一者症状加重与另一者症状加重相关[19]，焦虑抑郁越严重即头痛发作次数越多，且与头痛强度加重相关联[20]。③焦虑抑郁的患病风险与偏头痛发作的频率呈正相关性：ASHINA等[21]报道了偏头痛频率的增加与患者情绪/焦虑障碍的风险增加直接相关。
4 偏头痛与焦虑抑郁共病机制
偏头痛与焦虑抑郁共病的机制尚不明确，目前学者们认为有下列几种机制：①基因遗传因素：YANG等[22]对患有抑郁症和偏头痛的双胞胎的遗传结构及潜在的共同遗传成分进行了评估，研究结果表明，偏头痛和抑郁症共病的原因很可能是共同遗传因素决定的。②神经递质：有关抑郁与焦虑引起偏头痛进展的神经生物学机制的假说涉及共同的5-羟色胺能系统功能障碍[23]。头痛和焦虑抑郁障碍具有一致的神经病理学机制，均涉及下丘脑弓形核-腺垂体-甲状腺轴等上行和下行疼痛传导通道、5-羟色胺能通道和去甲肾上腺素能通道，并投射于三叉神经脊束核、延髓孤束核等[24]。③环境因素：偏头痛和焦虑抑郁可能是由于一个共同的环境危险因素引起的。比如生活压力，既诱发起偏头痛发作又能引起焦虑抑郁，那么这两者之间的联系就可从暴露在这种环境中得到解释[25]。慢性压力是一个特别强的预测结果，当同时调整所有压力源时，抑郁和偏头痛可互为发作预测因素这种关联明显减弱[26]。④中枢敏化：偏头痛的焦虑抑郁症状可能与较高的偏头痛触发易感性有关，偏头痛患者的中枢敏化可能被共同的焦虑抑郁症状所调节和增强，增加了向慢性偏头痛转化的风险[27]。⑤海马体积：一项关于药物滥用头痛（medication-overuse headache，MOH）患者的小型中文研究表明，头痛和焦虑可能与海马体积的变化有关[28]，而国外学者在研究中发现海马前部活动与状态焦虑唯一相关，而海马后部活动与特质焦虑唯一相关[29]。⑥卵巢激素：卵巢激素在偏头痛和精神障碍中发挥重要的作用[30]。MARTIN等[31]研究发现，年龄和青春期发育可调节卵巢激素对偏头痛女孩头痛发作时间的影响。另一项研究报道了女性偏头痛的发作通常与月经前后雌激素水平下降有关，女性的情绪紊乱通常与月经等同时发生[32]。卵巢激素调节大量的神经递质，因此，似乎在偏头痛和抑郁症中发挥重要作用。多项研究表明，患有多囊卵巢综合征的女性，其特征是雄激素水平升高和月经周期不规则，更易发生焦虑障碍[33-35]。⑦情感机能脑区的功能或结构异常。目前功能成像研究为两者共病提出了依据。情绪的变化被认为是前岛叶等这些情感机能脑区的功能或结构出现异常所致[36-37]。已有研究证明，偏头痛患者会最大限度激活情感机能脑区应对刺激及加强情感机能脑区之间的功能连接[38]。学者们比较了偏头痛患者和对照组的疼痛诱发大脑激活模式，发现偏头痛患者的海马体、前额叶皮层和前扣带皮层的激活程度更高[37-39]。偏头痛患者的岛叶前部与初级视觉皮层、初级听觉皮层和丘脑之间的连接更强[40-42]。这些大脑区域有更强的功能激活和连接可能部分解释了偏头痛和共病性精神障碍之间的关系[38]。
5 偏头痛与焦虑抑郁共病的治疗
5.1 药物治疗 偏头痛患者合并焦虑抑郁的治疗效果欠佳，已有研究表明兼顾患者的心理疾患可以取得较为满意的疗效[43]。临床上关于偏头痛与焦虑抑郁共病的研究较少，治疗方案比较欠缺，目前药物主要有以下4种。①二环类非典型抗抑郁药：文拉法辛。文拉法辛对抑郁伴发焦虑症状患者具有较高的疗效，明显改善患者焦虑、抑郁症状，且其在预防前庭性偏头痛患者中有更好的反应，尤其是焦虑的患者[44]。②A型肉毒毒素。A型肉毒毒素是A型肉毒梭菌Hall株在培养基中经发酵制成，通过抑制可溶性N-乙酰马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor，SNARE）水平、神经肽的释放和神经—血管活性达到治疗作用[45]。国内学者在慢性偏头疼和焦虑共病临床疗效观察中，发现A型肉毒毒素局部注射的实验组疼痛评分、头痛发作频率、不良反应发生状况明显优于参照组，借鉴性很高[46]。李蒙等[47]筛选71例慢性偏头痛共病焦虑及（和）抑郁症的患者。把病人分成3组：单用文拉法辛组（A组）、单用A型肉毒毒素注射组（B组）、文拉法辛联合A型肉毒毒素注射组（C组）。发现C组头痛及焦虑抑郁状态都得到了显著的改善，且改善的程度明显高于其余两组，显示出了叠加的疗效，说明联合用药预防偏头痛和焦虑抑郁共病治疗效果更优。③三环类抗抑郁药：阿米替林。阿米替林在偏头痛伴发抑郁的治疗中起着重要作用，其是钠通道强效阻滞剂，学者在研究中发现阿米替林在偏头痛不伴有焦虑抑郁患者中的疗效低于偏头痛伴有焦虑抑郁患者的疗效[48]，且阿米替林在偏头痛预防性治疗指南中已经得到高度评价[49]。④度洛西汀。度洛西汀是一种高效的双通道再摄取抑制剂，通过提高5-羟色胺和去甲肾上腺素的浓度，从而改善头痛和焦虑抑郁症状。在一项70例偏头痛伴焦虑抑郁的研究中发现对于慢性偏头痛伴焦虑抑郁的治疗，度洛西汀联合托吡酯具有显著疗效[50]。
5.2 非药物治疗 经颅磁剌激（transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种无创、安全的疼痛治疗方法和神经调控技术，目前应用于神经精神类疾病的治疗中[51]。KUMAR等[52]研究rTMS治疗偏头痛和抑郁症共病的14名受试者的有效性，结果显示，经rTMS治疗后，患者的头痛频率和程度明显改善，且患者在治疗期间或之后未出现严重不良反应。其他学者的研究也表明了rTMS对于偏头痛伴发焦虑抑郁的治疗具有显著疗效[53-54]。
6 总结与展望
偏头痛伴发焦虑抑郁很常见，给全球带来极大负担。目前偏头痛伴发焦虑抑郁共病的临床实验比较缺乏，特别在治疗方面，二者的药物可选性寥寥无几，在现有的实验研究中样本量较少，且对于偏头痛和焦虑抑郁共病的相关疾病定义不严格，但仍有大量证据支持二者之间紧密关联。目前对于两者之间的发病机制尚未明确，没有针对性的治疗指南，给疾病的治疗带来极大困难。本文希望通过对偏头痛伴发焦虑抑郁在共病负担、流行病学、病理生理机制及治疗方面的系统回顾，为偏头痛和焦虑抑郁的研究找到新的方向。
参考文献
[1] STEINER TJ, STOVNER LJ, VOS T, et al. Migraine is first cause of di-sability in under 50s: will health politicians now take notice?[J]. J Headache Pain, 2018,19(1):17.
[2] 叶深琼,王相明,张月辉.偏头痛发病机制的研究进展[J].医学综述,2020,26(6):1086-1091.
[3] 陈兆斌,张博,刘秀敏,黄树明.焦虑症发病机制的研究进展[J].天津中医药,2018,35(4):316-320.
[4] 常军,章明星.抑郁症的发病机制及治疗研究进展[C]//中国中西医结合学会心身医学专业委员会.第六届中国中西医结合学会心身医学专业委员会换届大会暨第十二次中国中西医结合心身医学学术交流会论文集.天津中医药大学中西医结合学院,2019:21.
[5] LEIGH J, JOHN O, FISCHER F,et al. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories 1990-2019: a systematic analysis for the global burden of disease study 2019[J].The Lancet, 2020,396:1223-1249.
[6] STEINER TJ, STOVNER LJ, JENSEN R, et al. Migraine remains second among the world' s causes of disability, and first among young women: findings from GBD2019[J]. J Headache Pain, 2020,21(1):137.
[7] Goldberg LD. The cost of migraine and its treatment[J]. Am J Manag Care, 2005,11(2 Suppl):62-67.
[8] BONAFEDE M, CAI Q, CAPPELL K, et al. Factors associated with direct health care costs among patients with migraine[J]. J Manag Care Spec Pharm, 2017,23(11):1169-1176.
[9] WU J, DAVIS-AJAMI ML, KEVIN LU Z. Impact of depression on health and medical care utilization and expenses in US adults with migraine: a retrospective cross sectional study[J]. Headache, 2016,56(7):1147-1160.
[10] WOLDEAMANUEL YW, COWAN RP. Migraine affects 1 in 10 people worldwide featuring recent rise: a systematic review and Meta-analysis of community-based studies involving 6 million participa-nts[J]. J Neurol Sci, 2017,372:307-315.
[11] LAMPL C, THOMAS H, TASSORELLI C, et al. Headache, depression and anxiety: associations in the Eurolight project[J]. J Headache Pain, 2016,17:59.
[12] FULLER-THOMSON E, JAYANTHIKUMAR J, AGBEYAKA SK. Untangling the association between migraine, pain, and anxiety: examining migraine and generalized anxiety disorders in a canadian population based study[J]. Headache, 2016,57:375-390.
[13] YONG N, HU H, FAN X, et al. Prevalence and risk factors for depression and anxiety among outpatient migraineurs in mainland China[J]. J Headache Pain, 2012,13(4):303-310.
[14] 侯俊霞,叶林峰,陆国云,等.原发性头痛患者伴发焦虑,抑郁障碍的临床研究[J].中国当代医药,2016,23(10):52-54,58.
[15] 左健,陈后勤,汪文兵,等.原发性头痛与焦虑抑郁障碍的相关性分析[J].当代医学,2017,23(36):42-45.
[16] MERIKANGAS KR, ANGST J, ISLER H. Migraine and psychopathology. Results of the Zurich cohort study of young adults[J]. Arch Gen Psychiatry, 1990,47(9):849-853.
[17] BRESLAU N, DAVIS GC, SCHUHZ LR, et a1. Migraineandmajor depression al-ongitudi-nalstudy[J]. Headache, 1994,34:387-393.
[18] BALDACCI F, LUCCHESI C, CAFALLI M, et al. Migraine features in mig-raineurs with and without anxiety-depression symptoms:a hospital-based study[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2015,132:74-78.
[19] GOULART AC, SANTOS IS, BRUNONI AR, et al. Migraine headaches and mood/anxiety disorders in the ELSA Brazil[J]. Headache, 2014,54(8):1310-1319.
[20] YALINAY DIKMEN P, ONUR AYSEVENER E, KOSAK S, et al. Relationship be-tween MIDAS,depression, anxiety and alexithymia in migraine patients[J]. Acta Neurol Belg, 2020,120(4):837-844.
[21] ASHINA S, SERRANO D, LIPTON RB, et al. Depression and risk of transformation of episodic to chronic migraine[J]. J Headache Pain, 2012,13:615-624.
[22] YANG YH, ZHAO HY, HEATH AC, et al. Shared ge-netic factors underlie migraine and depression[J]. Twin Res Hum Genet, 2016,19(4):341-350.
[23] SMITHERMAN TA, MCDERMOTT MJ, BUCHANAN EM. Negative impact of episo-dic migraine on a university population: quality of life, functional impairment, and comorbid psychiatric symptoms[J]. Headache, 2011,51:581-589.
[24] 李焰生.头痛与抑郁焦虑障碍共病[J].中华内科杂志,2008,47(5):436-437.
[25] MINEN MT, BEGASSE DE DHAEM O, KROON VAN DIEST A, et al. Migraine and its psychiatric comorbidities[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2016,87(7):741-749.
[26] SWANSON SA, ZENG Y, WEEKS M, et al. The contribution of stress to the comorbidity of migraine and major depression: results from a prospective cohort-study[J]. BMJ Open, 2013,3(3):e002057.
[27] BALDACCI F, LUCCHESI C, CAFALLI M, et al. Vedovello Met-al (2015) Migraine features in migraineurs with and without anxiety-depression sympt-oms: a hospital-based study[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2015,132:74-78.
[28] CHEN Z, CHEN X, LIU M, et al. Lower hippocampal subfields volume in relation to anxiety in medication-overuse headache[J]. Mol Pain, 2018,14:1744806918761257.
[29] SATPUTE AB, MUMFORD JA, NALIBOFF BD, et al. Human anterior and p-osterior hippocampus respond distinctly to state and trait anx-iety[J]. Emotion, 2012,12(1):58-68.
[30] Yalug I, Selekler M, Erdogan A, et al. Correlations between alexith-ymia and pain severity, depression, and anxiety among patients with chronic and episodic migraine[J]. Psychiatry Clin Neurosci, 2010,64(3):231-238.
[31] MARTIN VT, ALLEN JR, HOULE TT, et al. Ovarian hormones, age and pube-rtal development and their association with days of headache onset in girls with migraine: an observational cohort study[J]. Cephalalgia, 2018,38(4):707-717.
[32] PETERLIN BL, KATSNELSON MJ, CALHOUN AH. The associations between migraine, unipolar psychiatric comorbidities, and stress-related disorders and the role of estrogen[J]. Curr Pain Headache Rep, 2009,13(5):404-412.
[33] CESTA CE ,MANSSON M, PALM C, et al. Polycystic ovary syndrome and p-sychiatric disorders: co-morbidity and heritability in a nationwide Swedish cohort[J]. Psychoneuroendocrinology, 2016,73:196-203.
[34] DOKRAS A. Mood and anxiety disorders in women with PCOS[J]. Steroids, 2012,77(4):338-341.
[35] DOKRAS A, CLIFTON S, FUTTERWEIT W, et al. Increased prevalence of a-nxiety symptoms in women with polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis[J]. Fertil Steril, 2012,97:225-230.e2.
[36] SCHWEDT TJ, CHONG CD, CHIANG CC, et al. Enhanced pain-induced activity of pain-processing regions in a case-control study of episodic migraine[J]. Cephalalgia, 2014,34(12):947-958.
[37] SCHWEDT TJ, SCHLAGGAR BL, MAR S, et al. Atypical resting-state func-tional connectivity of affective pain regions in chronic migraine[J]. Headache, 2013,53:737-751.
[38] MINEN MT, DHAEM OBD, DIEST AKV, et al. Migraine and its psychi-atric comorbidities[J]. J Neurol Psychiatry, 2016,87(7):741.
[39] RUSSO A, TESSITORE A, ESPOSITO F, et al. Pain processing in patient-s with migraine:an event-related fMRI study during trigeminal nociceptive stimulation[J]. J Neurol, 2012,259:1903-1912.
[40] TSO AR, TRUJILLO A, GUO CC, et al. The anterior insula shows height-ened interictal intrinsic connectivity in migraine without aur-a[J]. Neurology, 2015,84:1043-1050.
[41] HADJIKHANI N, WARD N, BOSHYAN J, et al. The missing link:enhanced f-unctional connectivity between amygdala and visceroceptive cor-tex in migraine[J]. Cephalalgia, 2013,33:1264-1268.
[42] SCHWEDT TJ, SCHLAGGAR BL, MAR S, et al. Atypical resting-state func-tional conectivity oaffectivepain regions in chronic migraine[J]. Headache, 2013,53:737-751.
[43] HECKMAN BD, HOLROYD KA, HIMAWAN L, et al. Do psychiatric comorbid-ities influence headache treatment outcomes? Results of a naturalistic longitudinaltreatment study[J]. Pain, 2009,146(1/2):56-64.
[44] STAAB JP. Clinical clues to a dizzying headache[J]. J Vestib Res, 2011,21:331-340.
[45] 孙可健.采用A型肉毒毒素治疗慢性偏头痛的临床疗效和安全性[J].临床医药文献电子杂志,2017,4(41):8055-8055.
[46] 秦敬翠.A型肉毒毒素局部注射治疗慢性偏头疼共病焦虑临床疗效观察[J].中西医结合心血管病电子杂志2020,8(7):74,83.
[47] 李蒙,任占秀,郝家涛,等.BoNT-A联合文拉法辛治疗慢性偏头痛共病焦虑抑郁的疗效分析[J].中国疼痛医学杂志,2019,025(008):581-586.
[48] 王小强,岳社军,强增芬.阿米替林治疗伴有或不伴有抑郁和(或)焦虑状态的偏头痛的疗效比较[J].中国疼痛医学杂志,2011,17(6):374-375.
[49] SILBERSTEIN SD, HOLLAND S, FREITAG F, et al. Evidence-based guideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: report of the quality standards subcommittee of the american academy of neurology and the american headache society [published correction appears in Neurology.2013 Feb 26;80(9):871][J]. Neurology, 2012,78(17):1337-1345.
[50] 宁晓明,邓惠慧,康成,等.度洛西汀联合托吡酯治疗慢性偏头痛伴焦虑抑郁的效果观察[J].广东医科大学学报,2020,38(3):361-364.
[51] 金芳,靳静娜,刘志朋,等.TMS线圈与EEG电极线相对位置对TMS-EEG信号的影响[J].生物医学工程研究,2016,35(1):1-6.
[52] KUMAR S, SINGH S, KUMAR N, et al. The effects of repetitive transc-ranial magnetic stimulation at dorsolateral prefrontal cortex in the treatment of migraine comorbid with depression: a retrospective open study[J]. Clin Psychopharmacol Neurosci, 2018,16(1):62-66.
[53] MISRA UK, KALITA J, BHOI SK. High-rate repetitive transcranial magnetic stimulation in migraine prophylaxis: a randomized,placeb-ocontrolled study[J]. J Neurol, 2013,260:2793-2801.
[54] CLARKE E, CLARKE P, GILL S, et al. Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression with comorbid anxiety disorders[J]. J Affect Disord, 2019,252:435-439.