奥曲肽联合乌司他汀治疗急性重症胰腺炎的临床价值

栏目：论著

（抚州市第一人民医院ICU，江西    抚州    344000）

项目资助：抚州市指导性科技计划项目（抚科计字〔2021〕21号，第12项）

摘要： 目的    探讨奥曲肽联合乌司他汀治疗对急性重症胰腺炎（sAP）患者血清炎症因子、氧化应激反应及血管内皮功能的影响。方法    选取2020年1月至2022年5月抚州市第一人民医院收治的84例sAP患者作为研究对象，根据随机数字表法分为对照组与研究组，每组42例。对照组给予奥曲肽治疗，研究组在对照组基础上给予乌司他汀治疗。比较两组临床疗效、血清炎症因子[白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]水平、氧化应激指标[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）]及并发症发生率。结果    研究组治疗总有效率为90.48%，高于对照组的73.81%，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，研究组hs-CRP、TNF-a、IL-6水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，研究组MDA水平低于对照组，SOD水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组并发症发生率为7.14%，低于对照组的33.33%，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论    奥曲肽联合乌司他汀治疗sAP效果显著，可快速改善sAP患者病情症状，降低机体血清炎症水平，且并发症少，安全性高，值得临床推广应用。

关键词：奥曲肽；乌司他汀；急性重症胰腺炎;炎症因子;氧化应激反应

The clinical value of octreotide combined with ulinastatin in the treatment of severe acute pancreatitis

YAN Zhilei, CHEN Cuiping, ZHONG Shenghua

(ICU of Fuzhou First People' s Hospital, Fuzhou, Jiangxi  344000, China)

Abstract: Objective  To explore the effects of octreotide combined with ulinastatin on serum inflammatory factors, oxidative stress response, and endothelial function in patients with acute severe pancreatitis (sAP). Method  84 sAP patients admitted to the Fuzhou First People' s Hospital from January 2020 to May 2022 were selected as the study subjects, they were randomly divided into the control group and the study group according to the random number table method, with 42 cases in each group,. The control group was treated with octreotide, while the study group was treated with ulinastatin on the basis of the control group.  The clinical efficacy, serum inflammatory factors (interleukin-6 [IL-6], high-sensitivity C-reactive protein [hs-CRP], tumor necrosis factor-α [TNF-α]) levels, oxidative stress indicators (superoxide dismutase [SOD], malondialdehyde [MDA]) and incidence of complications were compared between the two groups. Results  The total effective rate in the study group was 90.48%, which was higher than 73.81% in the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). After treatment, the average levels of hs CRP, TNF-a, and IL-6 in the study group were lower than those in the control group, and the differences were statistically significant (P＜0.05). After treatment, the MDA level in the study group was lower than that in the control group, while the SOD level was higher than that in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). The incidence of complications in the study group was 7.14%, which was lower than 33.33% in the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion  Octreotide combined with ulinastatin has significant therapeutic effect on sAP, which can quickly improve the symptoms of sAP patients, reduce serum inflammation levels, and has fewer complications and high safety, it is worthy of clinical promotion and application.

Keywords: Octreotide; Ulinastatin ; Acute severe pancreatitis; Inflammatory factors; Oxidative stress response

sAP属于高发急腹危重症。据相关资料统计，急性胰腺炎患者中20%～30%为sAP^[1]。该病病情凶险，病情早期患者多器官功能受病情影响发生障碍，逐渐演变为多器官衰竭，并发症发生率高，预后效果差，如不及时治疗可能导致患者死亡。目前，关于sAP发病机制临床尚无明确定论，有学者认为与炎症反应、胰酶激活密切相关，血中细胞因子中炎症介质过度表达损伤机体组织，生成一氧化氮，引起多种生理病理反应^[2]。因此，在sAP临床治疗时主要以控制炎症反应，提升机体免疫力为主。有研究发现，奥曲肽、乌司他汀在炎症因子水平和氧化应激反应改善等方面效果突出^[3]。基于此。本研究选取抚州市第一人民医院收治的84例sAP患者作为研究对象，旨在探讨奥曲肽联合乌司他汀治疗对sAP患者血清炎症因子、氧化应激反应及血管内皮功能的影响，现报道如下。

1  资料与方法

1.1    临床资料    选取2020年1月至2022年5月抚州市第一人民医院收治的84例sAP患者作为研究对象，根据随机数字表法分为对照组与研究组，每组42例。对照组男23例，女19例；年龄58～72岁，平均（63.4±3.9）岁；病程1～5d，平均（2.5±0.8）d；病因：因胆源性疾病致病15例，因酗酒致病12例，因暴饮暴食致病15例。研究组男22例，女20例；年龄57～71岁，平均（62.4±3.7）岁；病程1～4d，平均（2.0±0.5）d；病因：因胆源性疾病致病16例，因酗酒致病13例，因暴饮暴食致病13例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。患者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究经抚州市第一人民医院医学伦理委员会审核批准（审批号：2021-082-A）。

纳入标准：①符合影像学检查及《中国急性胰腺炎诊治指南》^[4]中sAP的诊断标准，存在急性、突发、持续上腹剧烈痛，部分患者伴随背部放射痛，CT检查存在急性胰腺炎改变；②临床资料完整，年龄＞70岁，病程≤1周；③血淀粉酶含量≥500 IU，短期升高可达到升高前3倍；④入院前未使用免疫抑制剂，对本研究药物无过敏反应。排除标准：①自身免疫性疾病、胃肠道疾病、肠梗阻、消化性溃疡穿孔、急性肠炎及其他急腹症者；②既往手术史、需要透析等其他特殊治疗手段干预者；③恶性肿瘤者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤心、肺、肝、肾疾病者；⑥精神疾病、心理障碍、认知、视听功能不全，无法独立沟通者；⑦不依从及中途退出研究者。

1.2    方法    所有患者入院后需密切监测其生命体征，提醒患者禁饮、禁食，减轻胃肠道压力，并补充患者血容量，通过血管活性药物改善微循环，维持酸碱、电解质平衡，并给予抗休克、抗感染、止痛、解痉、静脉营养支持。对照组静脉持续泵入醋酸奥曲肽注射液（上海上药第一生化药业有限公司，国药准字H20060176），在40 ml 0.9%氯化钠注射液中加入0.1 mg醋酸奥曲肽注射液，速度为每小时25 μg，每天用量必须控制在0.6 mg以下。

研究组在对照组基础上联合乌司他丁汀（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990133）治疗，在500 ml 5%葡萄糖溶液中加入10万U注射用乌司他丁，均匀混合后静脉滴注给药，静脉滴注时间为4 h，每天2次。两组均连续治疗10 d。

1.3    观察指标    ①临床疗效：显效，患者典型症状基本消失，生命体征平稳，血清炎症因子水平及氧化应激指标基本正常；有效，患者典型临床症状有效缓解，生命体征和血清炎症因子水平及氧化应激指标显著改善；无效，未达到上述标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%^[5]。②血清炎症因子水平：治疗前和治疗10 d后，抽取患者清晨空腹肘部静脉血5 ml,保存于抗凝管，3 500 r/min离心15 min，取上层血清于－70 ℃环境保存，使用AU5800全自动生化仪（美国贝克曼库尔特公司），通过酶联免疫吸附法，检测超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，试剂为配套试剂盒，所有流程均严格按照说明书操作^[4]。③氧化应激指标：治疗前、治疗10 d后，采用黄嘌呤氧化酶法测定氧化应激因子超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），采用硫代巴比妥酸比色法测定血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）。④并发症发生率：包括脏器衰竭、败血症、肾衰竭、呼吸窘迫。

1.4    统计学方法    采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“x±s”表示，比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，比较采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1    两组临床疗效比较    研究组治疗总有效率为90.48%，高于对照组的73.81%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1    两组临床疗效比较[n（%）]

Table 1  Comparison of clinical efficacy between the two groups [n(%)]

2.2    两组治疗前后血清炎症因子水平比较    治疗前，两组hs-CRP、TNF-a、IL-6水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组hs-CRP、TNF-a、IL-6水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2    两组治疗前后血清炎症因子水平比较（±s）

Table 2  Comparison of serum inflammatory factors between the two groups before and after treatment ( ± s )

注：hs-CRP，超敏C反应蛋白；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；IL-6，白细胞介素-6。与本组治疗前比较，^aP＜0.05

2.3    两组治疗前后氧化应激指标比较    治疗前，两组MDA、SOD水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组MDA水平均低于治疗前，SOD水平均高于治疗前，且研究组MDA水平低于对照组，SOD水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05＝。见表3。

表3    两组治疗前后氧化应激指标比较（±s）

Table 3  Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment ( ± s )

注：MDA，丙二醛；SOD，超氧化物歧化酶。与本组治疗前比较，^aP＜0.05

2.4    两组并发症发生率比较    研究组并发症发生率为7.14%，低于对照组的33.33%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4    两组并发症发生率比较[n（%）]

Table 4  Comparison of the incidence of complications between the two groups [n(%)]

3  讨论

重症胰腺炎会导致机体胰酶异常激活，消化液无法完成食物分解，损伤胰腺本身，导致胰腺坏死、水肿、出血、炎症，造成患者发热、恶心呕吐、胰酶增高、剧烈腹痛。随着有毒物质、坏死组织被机体吸收，机体呈免疫过反应状态，刺激单核巨噬系统，促进炎症介质大量释放、合成，血小板活化因子（platelet activation factor，PAF）、细胞因子、氧自由基（oxygen free radicals，OFR）、N0、氧磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）等经血液系统影响全身循环，大量炎症因子通过相互作用，进而引起急性全身炎症反应综合征，损害多个脏器功能^[6-7]。

有研究表明，机体损伤、手术、长时间饮食不规律均可能诱发重症胰腺炎^[7]。目前，在sAP临床治疗中多以药物治疗为主，除给予常规水电解质、酸碱紊乱纠正，营养支持外，还需阻断炎症介质传播，从而减轻患者病情程度。奥曲肽、乌司他汀均属于重症胰腺炎常用治疗药物。奥曲肽属于人工合成天然生长抑素，和八肽生长抑素比较相似，可抑制胰酶、胃泌素、蛋白酶、淀粉酶、胃酸、脂肪酶合成、分泌，用药后机体胰高糖素、促胆囊收缩素、肠血管活性肽、胰岛素大量分泌，胰酶含量快速下降，能有效保护胰腺细胞，使括约肌保持松弛状态^[9]。同时，还有助于维持溶酶体膜稳定，激活肝网状系统，减轻内毒素血症，从而阻止血小板活化因子释放，最终阻止胰腺进一步坏死、恶化，降低血尿淀粉酶，达到修复胰腺，缓解腹痛症状的效果^[10]。乌司他汀属于广谱酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶、透明质酸酶及多种蛋白水解酶，降低机体毒素吸收，抑制炎症介质大量释放，血管内皮细胞功能得到保护，有助于减轻微循环、组织损伤;另外，乌司他汀还能促进溶酶体膜功能恢复，调节溶酶体释放能力，阻断心肌抑制因子生成，避免急性胰腺炎休克^[11]。有研究表明，TNF-a对多种细胞均有作用，可刺激IL-1、IL-6、IL-8细胞因子释放，而作为单核细胞、血管内皮细胞重要炎症介质，IL-6可进一步刺激炎症反应、毒性作用，导致机体炎症因子水平升高^[12]，因此，sAP患者体内TNF-α、IL-6浓度，直接关系到患者病情严重程度。本研究结果显示，研究组治疗总有效率高于对照组，治疗后hs-CRP、TNF-a、IL-6水平及并发症发生率均低于对照组（P＜0.05）。表明奥曲肽联合乌司他汀可抑制胰酶释放、激活，对胰腺自身消化具有双重阻断作用，有助于溶酶体膜稳定，减少溶酶体酶、TNF-a、IL-6释放，缓解氧化应激反应,与姚振滨等^[13]研究结论一致。

综上所述，奥曲肽联合乌司他汀治疗sAP效果显著，可快速改善患者病情症状，降低机体血清炎症水平，且并发症少，安全性高，值得临床推广应用。

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