不同剂量基因重组人生长激素治疗特发性矮小症的临床疗效观察

栏目：论著

（抚州市第一人民医院儿科，江西    抚州    344000）

摘要： 目的    探讨不同剂量基因重组人生长激素（r-hGH）治疗特发性矮小症（ISS）的临床疗效及对患儿糖脂代谢水平等的影响。方法    选取2020年1月至2021年6月抚州市第一人民医院收治的72例ISS患儿作为研究对象，根据r-hGH应用剂量的不同分为L组与S组，每组36例。L组给予大剂量r-hGH（每天0.20 IU/kg）治疗，S组给予小剂量r-hGH（每天0.15 IU/kg）治疗。比较两组临床疗效、糖脂代谢情况、甲状腺功能及不良反应发生情况。结果    治疗后，两组生长速度快于治疗前，身高高于治疗前，骨龄大于治疗前，且L组生长速度快于S组，身高高于S组，骨龄大于S组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组空腹胰岛素、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）水平均低于治疗前（P＜0.05），但组间比较差异无统计学意义；两组空腹血糖、胰岛素敏感指数及总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与治疗前及组间比较差异无统计学意义。治疗前后，两组促甲状腺激素（TSH）游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）水平组内、组间比较差异无统计学意义。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。结论    大剂量r-hGH临床疗效更佳，且不同剂量r-hGH不会对患者糖脂代谢水平产生明显影响。

关键词： 特发性矮小症；基因重组人生长激素；糖脂代谢；甲状腺功能；不良反应

Clinical efficacy of different doses of recombinant human growth hormone in the treatment of children with idiopathic short stature and its effects on glucose and lipid metabolism

HUANG Chun, SHANGGUAN Dan, DENG Qunfan

(Department of Pediatrics, the First People' s Hospital of Fuzhou, Fuzhou, Jiangxi, 344000, China)

Abstract: Objective  To investigate the clinical efficacy of different doses of recombinant human growth hormone (r-hGH) in the treatment of children with idiopathic short stature (ISS) and its effects on glucose and lipid metabolism. Methods  A total of 72 children with ISS admitted to the First People's Hospital of Fuzhou from January 2020 to June 2021 were selected as the research subjects, they were divided into the group L and the group S according to the different doses of r-hGH, with 36 cases in each group. Group L was treated with high-dose r-hGH (0.20 IU/kg per day ), and group S was treated with low-dose r-hGH (0.15 IU/kg per day ). The clinical efficacy, glucose and lipid metabolism, thyroid function and adverse reactions were compared between the two groups. Results  After treatment, the growth rate of the two groups was faster than that before treatment, the height was higher than that before treatment, and the bone age was greater than that before treatment, and the growth rate in the group L was faster than that in the group S, the height was higher than that in the group S, and the bone age was greater than that in the group S, and the differences were statistically significant (P＜0.05). After treatment, the levels of fasting insulin, low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and triglyceride (TG) of the two groups were lower than those before treatment (P＜0.05), but there was no significant difference between the two groups. There was no significant difference in fasting blood glucose, insulin sensitivity index, total cholesterol (TC) and high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) between the two groups before and after treatment. Before and after treatment, there was no significant difference in the levels of thyroid stimulating hormone (TSH), free triiodothyronine (FT3) and free thyroxine (FT4) between the two groups. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups. Conclusion  High dose of r-hGH is more effective, and different doses of r-hGH have no significant effect on glucose and lipid metabolism.

Keywords: Idiopathic short stature; Recombinant human growth hormone; Glucolipid metabolism; Thyroid function; Adverse reactions

矮小症是一种发病率较高的儿科疾病，现代临床研究指出,遗传、基因突变及长期营养不良等因素均可诱发该疾病，而特发性矮小症（idiopathic short stature，ISS）则是指发病原因尚不明确，该类患儿占矮小症患儿总数的20%左右[1]。该病可导致患儿身材矮小、生长速度减慢，且常伴有代谢异常等症状，严重损害患儿身心健康。目前，临床上主要通过基因重组人生长激素（recombinant human growth hormone，r-hGH）治疗该病，但对于该药物的应用剂量尚存在争议。既往有研究指出，给予ISS患儿大剂量r-hGH治疗能取得更好的效果，但同时也会加快脂质氧化，增加体内游离脂肪酸，抑制糖代谢，提高血糖水平[2-3]。同时，还会刺激胰岛素分泌，引发胰岛素抵抗，从而对机体糖代谢产生不良影响[4-5]。因此，有必要对r-hGH使用剂量与ISS患儿糖脂代谢水平之间的关系进行分析研究，从而为临床使用r-hGH治疗ISS提供依据，确保临床治疗的有效性与安全性。基于此，本研究选取抚州市第一人民医院收治的72例ISS患儿作为研究对象，旨在探讨不同剂量r-hGH治疗ISS的临床疗效及对患儿糖脂代谢水平的影响，现报道如下。

1  资料与方法

1.1    临床资料    选取2020年1月至2021年6月抚州市第一人民医院收治的72例ISS患儿作为研究对象，根据r-hGH应用剂量的不同分为L组与S组，每组36例。L组男20例，女16例；年龄3～14岁，平均（7.86±2.45）岁；体重指数（body mass index，BMI）14～25 kg/m2，平均（18.13±2.86）kg/m2；Tanner分期：Ⅰ期24例，Ⅱ期12例。S组男21例，女15例；年龄3～14岁，平均（7.97±2.39）岁；BMI 14～25 kg/m2，平均（18.36±2.75）kg/m2；Tanner分期：Ⅰ期23例，Ⅱ期13例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。患儿家属对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究经抚州市第一人民医院医院医学伦理委员会批准（审批号：2024-3-25-01）。

纳入标准：①临床诊断为ISS[6]；②生长速度＜每年4 cm；③智力、精神正常。排除标准：①病因明确者；②严重脏器功能障碍者；③智力、精神异常者；④对r-hGH过敏者；⑤合并甲状腺疾病者。

1.2    方法    两组均给予饮食、运动指导，根据实际情况指导其补充钙剂、维生素等，同时做好健康宣教工作。S组每天睡前给予注射用重组人生长激素[长春金赛药业有限公司，批准文号：国药准字S20010032，规格：4.0IU/1.33mg/1.0ml/瓶]治疗。于患儿上臂外侧、脐周及大腿外侧注射给药，每天0.15 IU/kg。L组也使用注射用重组人生长激素治疗，每天0.20 IU/kg，注射时间、部位均同对照组。两组均连续治疗1年。

1.3    观察指标    ①临床疗效指标：包括生长速度、身高及骨龄。②糖脂代谢情况：治疗前后，使用全自动生化分析仪检测患者糖代谢指标，包括空腹胰岛素、空腹血糖、胰岛素敏感指数；使用全自动生化分析仪检测脂代谢指标，包括低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、三酰甘油（triglyceride，TG）及总胆固醇（total cholesterol，TC）。③甲状腺功能：治疗前后，采用电化学发光免疫分析法检测患者甲状腺功能，包括促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）。④不良反应发生情况：包括头痛、注射部位皮肤红肿、生长痛及空腹血糖偏高（＞6.5 mmol/L）。

1.4    统计学分析    采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“x±s”表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1    两组治疗前后临床疗效指标比较    治疗前，两组生长速度、身高、骨龄比较差异无统计学意义；治疗后，两组生长速度快于治疗前，身高高于治疗前，骨龄大于治疗前，且L组生长速度快于S组，身高高于S组，骨龄大于S组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1    两组治疗前后临床疗效指标比较（±s）

Table 1  Comparison of clinical efficacy between the two groups (x±s)

注：与本组治疗前相比，a表示P＜0.05

2.2    两组治疗前后糖脂代谢情况比较    治疗前，两组空腹胰岛素、空腹血糖、胰岛素敏感指数及LDL-C、HDL-C、TG、TC水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组空腹胰岛素、LDL-C、TG水平均低于治疗前（P＜0.05），但组间比较差异无统计学意义；两组空腹血糖、胰岛素敏感指数及TC、HDL-C水平与治疗前及组间比较差异无统计学意义。见表2。

表2    两组治疗前后糖脂代谢情况比较（±s）

Table 2  Comparison of glucose and lipid metabolism between the two groups before and after treatment (x±s)

注：LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；TG，三酰甘油；TC，总胆固醇。与本组治疗前比较，a表示P＜0.05

2.3    两组治疗前后甲状腺功能比较    治疗前后，两组TSH、FT3、FT4水平组内、组间比较差异无统计学意义，见表3。

表3    两组治疗前后甲状腺功能比较（±s）

Table 3  Comparison of thyroid function between the two groups before and after treatment (x±s)

注：TSH，促甲状腺激素；FT3，游离三碘甲状腺原氨酸；FT4，游离甲状腺素。与本组治疗前相比，a表示P＜0.05

2.4    两组不良反应发生情况比较    两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表4。

表4    两组不良反应发生情况比较[n（%）]

Table 4  Comparison of the occurrence of adverse reactions between the two groups [n(%)]

3  讨论

目前，临床上虽然尚未完全明确引起ISS的具体原因，但有研究指出，生长激素不足及其缺乏较高的敏感度与该病的发生密切相关[7]。因此，临床上多使用r-hGH治疗ISS患儿，以缓解其临床症状，促进其生长发育[8-9]。但r-hGH治疗促进生长这一生物学效应的发挥主要通过刺激肝脏细胞合成胰岛生长因子实现，而胰岛素生长因子又能发挥抗凋亡作用，因此，临床上一直比较关注r-hGH治疗的安全性，且对其具体使用剂量也存在争论[10-12]。本研究结果显示，治疗后，两组生长速度快于治疗前，身高高于治疗前，骨龄大于治疗前，且L组生长速度快于S组，身高高于S组，骨龄大于S组，差异有统计学意义（P＜0.05）。证实应用大剂量r-hGH能取得更好的治疗效果。分析原因主要为，r-hGH进入人体后可对肝脏细胞产生刺激作用，加快胰岛素生长因子合成，从而使软骨细胞及骨骼生长加快，而相比于小剂量r-hGH治疗，大剂量r-hGH治疗能进一步增强这一效果，从而提高临床疗效[13-15]。本研究结果显示，治疗后，两组空腹胰岛素、LDL-C、TG水平均低于治疗前（P＜0.05），但组间比较差异无统计学意义；两组空腹血糖、胰岛素敏感指数及TC、HDL-C水平与治疗前及组间比较差异无统计学意义。说明不同剂量r-hGH治疗不会对糖代谢产生明显影响。分析原因可能为，随着r-hGH治疗时间的延长，能使患者体内产生信号传导抑制蛋白，降低胰岛素敏感性[17-18]。不同剂量r-hGH治疗也不会对脂代谢产生明显影响。分析原因可能为，r-hGH进入人体后能对生长激素介质产生介导作用，从而间接调节血脂水平。以上结果均提示，在治疗ISS的过程中应用不同剂量r-hGH并不会明显影响患者机体糖脂代谢[19-20]。

既往临床研究指出，使用r-hGH治疗ISS易引起垂体甲状腺轴功能异常，导致其甲状腺功能减退[21-23]。本研究结果显示，治疗前后，两组TSH、FT3、FT4水平组内、组间比较差异无统计学意义。说明应用不同剂量r-hGH治疗ISS患者并不会明显影响其甲状腺功能，这与上述研究结果不一致，未来还需通过更多研究加以证实。另外，本研究结果还显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，且所有患者均为轻度不良反应，未对其正常生活、学习造成明显影响。说明ISS患者采用r-hGH治疗具有较高的安全性，且增加用药剂量并不会明显增加相关不良反应发生风险，这也提示IS患者对r-hGH治疗具有良好的耐受性。

综上所述，大剂量r-hGH临床疗效更佳，且不同剂量r-hGH不会对患者糖脂代谢水平产生明显影响。但由于本研究时间较短，纳入病例数有限，因此，所得结论可能存在局限性，未来还需增加样本量研究加以证实。

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