糖皮质激素联合丙种球蛋白对丙种球蛋白无反应型川崎病患儿的影响

栏目：临床研究

（首都医科大学昌平区教学医院儿科，北京    102200）

摘要： 目的    探究糖皮质激素联合丙种球蛋白对丙种球蛋白无反应型川崎病患儿的影响。方法    选取2019年1月至2021年12月首都医科大学昌平区教学医院儿科接诊的60例丙种球蛋白无反应型川崎病患儿作为研究对象，采用随机抽签法分为对照组与观察组，各30例。对照组给予静脉注射丙种球蛋白治疗，观察组给予糖皮质激素联合静脉注射丙种球蛋白治疗。比较两组临床疗效、实验室指标水平、病情恢复情况、冠状动脉损伤情况。结果    观察组治疗总有效率为93.33%，高于对照组的73.33%，差异有统计学意义（P＜0.05）；用药7d后，两组白细胞（WBC）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血沉水平均低于用药前，血小板（PLT）高于用药前，且观察组WBC、血沉、hs-CRP水平均低于对照组，PLT高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组总热程、退热时间均短于对照组，冠状动脉损伤发生率低于对照组（P＜0.05）；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。结论    糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗丙种球蛋白无反应型川崎病患儿效果显著，有助于控制患儿炎症反应，保护冠状动脉，减少损伤程度，且安全可靠，值得临床推广应用。

关键词： 川崎病；静脉丙种球蛋白；糖皮质激素；冠状动脉损害情况

The effect of glucocorticoids combined with immunoglobulin on children with immunoglobulin unresponsive Kawasaki disease

SU Ran, ZHOU Ting, YANG Ning

(Department of Pediatrics, Changping District Teaching Hospital, Capital Medical University, Beijing, 102200,  China)

Abstract: Objective  To investigate the effect of glucocorticoids combined with immunoglobulin on children with immunoglobulin unresponsive Kawasaki disease. Methods  60 children with immunoglobulin unresponsive Kawasaki disease admitted to the pediatric department of Changping District Teaching Hospital, Capital Medical University from January 2019 to December 2021 were selected as the study subjects, and they were randomly divided into the control group and the observation group, with 30 cases in each group. The control group was treated with intravenous injection of immunoglobulin, while the observation group was treated with a combination of glucocorticoids and intravenous injection of immunoglobulin, the clinical efficacy, laboratory indicator levels, disease recovery, and coronary artery injury were compred between two groups. Results  The total effective rate in the observation group was 93.33%, which was higher than 73.33% in the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05); After 7 d of medication, the average levels of white blood cells (WBC), hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP), and blood sediment of the two groups were lower than before medication, while platelets (PLT) were higher than before medication, and the levels of WBC, erythrocyte sedimentation rate, and hs-CRP in the observation group were lower than those in the control group, and PLT was higher than those in the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05); The total fever duration and antipyretic time in the observation group were shorter than those in the control group, and the incidence of coronary artery injury was lower than that of the control group (P<0.05). There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups. Conclusion  The combination of glucocorticoids and immunoglobulin has significant therapeutic effect on children with immunoglobulin unresponsive Kawasaki disease, which helps to control inflammation, protect coronary arteries, reduce damage, and is safe and reliable, it is worthy of clinical promotion and application.

Keywords: Kawasaki disease; Intravenous immunoglobulin; Glucocorticoids; Coronary artery damage situation

作为儿科的常见疾病，川崎病（Kawasaki disease，KD）的发生机制尚未明确，普遍认为与免疫因素、遗传因素、感染等原因有关，以持续5d以上高热（39℃～40℃）为典型表现，可伴有皮疹、双眼球结膜充血、杨梅舌、手足硬性水肿，甚至累及冠状动脉，引发冠状动脉病变，危及生命安全^[1]。因此，及时、有效地治疗川崎病已成为改善患儿临床结局的关键。临床以药物疗法为主治疗川崎病，如丙种球蛋白，可取得一定程度的效果，延缓病情进展，改善症状体征，然而部分患儿病情无明显改变。目前，将初次使用丙种球蛋白后36h仍持续发热2～7d，甚至14d后再发热，且符合至少一项KD诊断标准者，可考虑为静脉输注丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）无反应型KD，不仅治疗难度高，且预后更差^[2-3]。因此，进一步完善丙种球蛋白无反应型川崎病患儿临床治疗情况已成为当前儿科临床上需要解决的重要问题。本研究选取60例丙种球蛋白无反应型川崎病患儿作为研究对象，旨在探究糖皮质激素联合丙种球蛋白对丙种球蛋白无反应型川崎病患儿冠状动脉损害情况及白细胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、血沉的影响，以期为该患儿后续治疗发展提供理论依据，现报道如下。

1  资料与方法

1.1    临床资料    选取2019年1月至2021年12月首都医科大学昌平区教学医院儿科接诊的60例丙种球蛋白无反应型川崎病患儿作为研究对象，按照随机抽签法分为两组，每组30例。对照组男16例，女14例；年龄1～6岁，平均（3.69±1.13）岁。观察组男17例，女13例；年龄2～6岁，平均（4.10±1.23）岁。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：①神志清楚，理解、沟通等能力正常，积极配合；②符合《川崎病诊断和急性期治疗专家共识》^[4]，且经过影像学检查确诊；③初始丙种球蛋白使用后36 h仍持续发热，或再次出现发热；④患儿及家长对本研究知情，主动参与。排除标准：①认知障碍、心理疾患；②过敏体质；③合并影响研究顺利开展的疾病，如占位性病变、肝肾功能不全、先天性心脏病等；④遗传疾病；⑤因自身原因而主动退出。

1.2    方法    入院后，两组均进行常规对症治疗（如大剂量阿司匹林、抗炎、补液对症等）。

对照组在常规对症治疗基础上辅以丙种球蛋白（山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字S19994004，规格：2.5g/瓶），即结合患儿年龄、体质量，静脉注射丙种球蛋白，每次2g/kg，每天1次，共给药1次或2次。

观察组在常规对症治疗基础上辅以丙种球蛋白（用法用量同对照组）联合糖皮质激素治疗，即注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（国药集团容生制药有限公司，国药准字H20010098，规格：0.5g/支）静脉滴注，起始剂量为2mg/（kg·d）注射用甲泼尼龙琥珀酸钠+0.9%氯化钠注射液100ml，每3天1次，确定退热后改为口服2mg/（kg·d）泼尼松（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42022111，规格：5mg/片），根据病情变化，减量至停药。

1.3    观察指标    ①临床疗效。疗效判断标准^[5]：显效，用药后，患者症状体征（发热、四肢肿胀等）改善显著；有效，用药后症状体征减轻，但未达到显效标准；无效，用药后病情仅轻微改变，或呈加重趋势发展。总有效率=显效率+有效率。②实验室指标水平。用药前、用药7d后，采集晨起空腹条件下静脉血3ml，常温静置1h，以离心半径10cm，3000r/min离心15min，留取血清，保存于−80℃冰箱内待检。检测指标包括WBC、血沉、hs-CRP、PLT。③病情恢复情况。包括总热程（发热至治疗后体温稳定48 h的总天数）和热退时间（再次治疗当天至体温稳定48 h所需时间）。④冠状动脉损伤情况。以超声心动图检查为工具，判断两组冠脉动脉损伤情况，即冠状动脉扩张：2＜z＜2.5或开始z＜2，在随访中z值下降≥1；小型冠脉瘤：2.5≤z＜5；中型冠脉瘤5≤z＜10，且冠脉内径绝对值＜8mm；大型或巨型冠脉瘤：z≥10，或冠脉内径绝对值≥8mm。⑤用药安全性。包括恶性、头晕。

1.4    统计学方法    采用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理，计量资料符合正态分布采用“x±s”表示，行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，行χ²检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1    两组临床疗效比较    观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1    两组临床疗效比较[n（%）]

2.2    两组用药前后实验室指标水平比较    用药前，两组WBC、血沉、hs-CRP、PLT比较差异无统计学意义；用药7d后，两组WBC、血沉、hs-CRP水平均低于用药前，PLT高于用药前，且观察组WBC、血沉、hs-CRP水平均低于对照组，PLT高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2    两组用药前后实验室指标水平比较（x±s）

续表

注：WBC，白细胞；hs-CRP，超敏C反应蛋白；PLT，血小板。与本组用药前比较，^aP＜0.05

2.3    两组病情恢复情况比较    观察组总热程、热退时间均短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3    两组病情恢复情况比较（x±s，d）

2.4    两组冠状动脉损伤情况比较    观察组冠状动脉损伤发生率为3.33%（1/30），低于对照组的26.67%（8/30），差异有统计学意义（c²=4.705，P＜0.05）。

2.5    两组用药安全性比较    两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表4。

表4    两组用药安全性比较[n（%）]

3  讨论

川崎病既是急性发热性出疹性疾病，也是血管炎性综合征，具有自限性，多见于儿童，易导致冠状动脉损伤，造成继发性心脏病。调查显示，未经治疗的患儿冠状动脉损伤的发生率为15%～25%，严重影响小儿健康安全，甚至会加重家庭及社会经济负担^[6]。

针对川崎病患儿的治疗，以往采用常规对症治疗的同时辅以IVIG 2 g/kg、大剂量阿司匹林等药物，可取得一定程度的临床效果，降低冠状动脉病变风险，然而药物不良反应风险较高，即便丙种球蛋白能抑制内源性致热因子及细胞因子诱导的内皮细胞活化，及中和补体激活后的产物，保护血管内皮功能，减少损伤程度，但仍有10%～20%的川崎病患儿对IVIG的首次治疗不敏感，即初始丙种球蛋白使用后36 h仍持续发热，甚至伴有冠状动脉损伤现象，危及患儿生命安全^[7]。有研究表明，首次IVIG治疗无反应的患儿更易发生冠状动脉损伤。因此，尽早预测、诊断、治疗对IVIG无反应型川崎病患儿可有效降低冠状动脉损伤发生率，以改善患儿临床结局，促进预后转归。

目前，关于IVIG无反应型川崎病患儿的药物治疗方法相对有限，随着医疗水平的不断提升及临床治疗经验的不断总结，发现糖皮质激素在丙种球蛋白无反应型川崎病患儿治疗中具有良好的辅助价值，分析原因为，糖皮质激素的抗炎活动较强，可有效抑制炎症反应，纠正自身免疫紊乱现象，同时在细胞中能通过两种途径获取较理想的抗炎效果，即糖皮质激素可通过结合细胞膜内受体，形成复合物，使其受体活化，并转入细胞核，结合细胞核内依赖其的DNA序列，进而调节染色体结构，导致核心蛋白发生乙酞化，发挥抗炎功效；糖皮质激素起效迅速，数分钟即可发生。目前，药物方法包括再次应用不同剂量的丙种球蛋白冲击治疗、静脉注射甲泼尼龙墟拍酸钠、地塞米松及糖皮质激素联合IVIG治疗等，然而整体治疗效果、用药安全性仍存在较大的差异。

甲泼尼龙琥珀酸钠作为合成类的糖皮质激素，具有多种药理作用，如强效抗炎、免疫抑制、抗过敏等，广泛用于临床。其作用机制为作用于细胞膜上皮质激素受体，可有效维持细胞膜稳定性，进而阻断转录因子、各类细胞因子，抑制细胞凋亡所诱导的强力免疫应答、炎症反应，保护冠状动脉，避免发生冠状动脉病变。朱丽^[8]等选择难治性川崎病患儿开展研究，探究注射用甲泼尼龙琥珀酸钠在其常规治疗中的辅助效果，发现患儿总有效率为94.44%，且用药后白细胞计数、血沉及C反应蛋白较用药前均明显改善，无严重不良反应，因此认为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗难治性川崎病的临床疗效确切，且安全可靠。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），说明联合用药方案效果更高、更理想，可促进患儿病情恢复。多项研究指出，炎症反应参与丙种球蛋白无反应型川崎病患儿的发生与发展过程^[9-10]。hs-CRP为急性时相反应蛋白，遇到炎症、感染、组织损伤时其浓度明显增高，丙种球蛋白无反应型川崎病作为血管炎性疾病，体内hs-CRP水平增高；红细胞沉降率是炎症反应的公认指标，其水平增高，提示病情发展至晚期阶段，炎症反应严重且持续时间较长，冠状动脉损伤程度加重；PLT属于血液中的急性期反应物，参与川崎病患儿的全身血管炎症发展过程^[11-13]。本研究结果还显示，用药7d后，两组WBC、血沉、hs-CRP水平均低于用药前，PLT高于用药前，且观察组WBC、血沉、hs-CRP水平均低于对照组，PLT高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组总热程、热退时间明显短于对照组（P＜0.05）。说明糖皮质激素联合静脉注射丙种球蛋白可有效控制患儿炎症反应，延缓病情进展，改善临床症状。

有研究指出，静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病患者的发生机制类似于其他血管炎症综合征，发病后通常伴有不同严重程度的小血管炎、免疫反应异常，造成机体血管内皮细胞受损，引起血管壁破坏。同时，发病后机体内的体液因子，特别是抗中性粒细胞细胞浆抗体，可激活机体内中性粒细胞，引起静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病患儿出现血管损伤。因此，糖皮质激素的使用可通过作用于患儿的细胞膜糖皮质激素受体，抑制受体活化，进而促进NF-kB水平的降低、IkB水平的增加，同时药物可阻断体内的细胞因子、COX-2水平，以获取令人满意的炎症阻断效果。华晓星等^[14]研究显示糖皮质激素-甲基强的松龙获取更高的临床疗效，降低冠状动脉损伤发生率。本研究结果显示，观察组冠状动脉损伤发生率低于对照组（P＜0.05），提示糖皮质激素联合静脉注射丙种球蛋白可改善患儿生理病理特点（以全身小血管非特异性炎症反应为主），预防冠状动脉病变^[15]。分析原因为，阿司匹林可抑制血小板聚集，预防血栓形成，与丙种球蛋白、糖皮质激素联合使用具有良好的协同作用。丙种球蛋白的静脉注射可抑制血管表面免疫反应，通过封闭血管内皮细胞、单核细胞、血小板受体，即可获取理想的治疗效果，同时配合糖皮质激素能充分发挥疏通血管、改善血液循环、抗炎、预防冠状动脉病变等药效，在一定程度上影响冠状动脉瘤的发生、发展过程^[16]。即便IVIG无反应型川崎病患儿体内的炎症因子水平较高，糖皮质激素药物的使用可充分发挥自身的强大抗炎作用来控制炎症反应，控制病情进展，改善症状体征，降低冠状动脉损伤发生率^[17]。此外，本研究结果显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明糖皮质激素联合静脉注射丙种球蛋白安全性更高。分析原因为，糖皮质激素在静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病患儿治疗中，可进一步降低红细胞沉降率、CRP水平，且药物安全性较高，能为患儿临床用药安全提供保障。

综上所述，糖皮质激素联合静脉注射丙种球蛋白对丙种球蛋白无反应型川崎病患儿治疗疗效确切，病情恢复良好，且安全可靠，具有一定应用价值。介于相关报道较少，且由于本研究观察指标不全面、尚未进行长期随访观察等方面的局限性，建议在今后继续探究糖皮质激素联合静脉注射丙种球蛋白的价值效果，以期丰富研究成果，不断提升我国对丙种球蛋白无反应型川崎病患儿治疗发展水平。

参考文献

[1]    浮纪玲,郭宏敏,王民杰.双嘧达莫、阿司匹林联合丙种球蛋白对川崎病患儿血清TNFα/PCT和白细胞介素水平的影响[J].罕少疾病杂志,2022,29(4):5-7.

[2]    李敏,邵晓珊.急性期外周血NLR、PLR及MPVLR对完全川崎病患儿冠状动脉扩张和丙种球蛋白抵抗的预测价值[J].贵州医科大学学报,2022,47(3):318-323.

[3]    徐玮玮,徐利,杨蕾.不同剂量丙种球蛋白联合阿司匹林治疗小儿川崎病效果观察[J].解放军医药杂志,2022,34(1):40-43.

[4]    中华医学会儿科学分会心血管学组,中华医学会儿科学分会风湿学组,中华医学会儿科学分会免疫学组,中华儿科杂志编辑委员会.川崎病诊断和急性期治疗专家共识[J].中华儿科杂志,2022,60(1):6-13.

[5]    郭旭伟,崔娜娜,李书婷.阿司匹林联合双嘧达莫及丙种球蛋白治疗川崎病的疗效及对患儿凝血功能和免疫功能的影响[J].中国医学工程,2022,30(1):76-79.

[6]    张孝兴,李倩,周巍玲.丙种球蛋白联合阿司匹林治疗完全与不完全川崎病的疗效及作用机制研究[J].中国妇幼健康研究,2021,32(11):1654-1658.

[7]    许阳琼,刘国桥.丙种球蛋白与阿司匹林对川崎病患儿的效果及安全性观察[J].中国医药科学,2021,11(22):86-88,100.

[8]    朱丽,高利华.注射用甲泼尼龙琥珀酸钠辅助治疗难治性川崎病的临床效果与安全性[J].临床合理用药杂志,2021,14(8):137-139.

[9]    张兴全.不同剂量丙种球蛋白联合阿司匹林对川崎病患儿T细胞亚群和炎性因子的影响[J].中国民康医学,2021,33(19):138-139,142.

[10]  张慎荣,周芳,邵启民.糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗丙种球蛋白无反应型川崎病的临床疗效[J].中国现代医生,2021,59(18):57-60.

[11]  李淑娟,梁宏,陈晓轶.儿童川崎病并发冠状动脉损害患儿C反应蛋白、血小板参数及羧化不全骨钙素的水平及其意义[J].中国中西医结合儿科学,2021,13(6):496-499.

[12]  朱俊俊,彭红霞.血清25-(OH)D_3、NT-proBNP、IL-6在川崎病患儿中的表达水平及其相关性分析[J].中国医学工程,2021,29(12):109-111.

[13]  陈玉萍,张兰.不同炎性指标检测在川崎病患儿诊断中的价值[J].中华全科医学,2020,18(3):362-364.

[14]  华晓星,李结贞,江莲英.激素治疗在丙种球蛋白无反应性川崎病患儿中的应用效果[J].实用临床医学,2020,21(12):40-42,55.

[15]  付强,黄华丽,李爱民.糖皮质激素对静脉丙种球蛋白非敏感性川崎病患儿自主神经功能变化的影响研究[J].中国全科医学,2021,24(5):577-580.

[16]  杨蕊华,王俊英,崔涛,等.川崎病患者阿司匹林联合糖皮质激素治疗对患者血清IgAIgG及IgM水平的影响[J].中国药物与临床,2021,21(9):1506-1509.

[17]  崔磊.阿司匹林联合丙种球蛋白并加入糖皮质激素对川崎病小儿的临床疗效及对冠状动脉的影响分析[J].首都食品与医药,2021,8(9):62-63.