丁苯酞联合盐酸多奈哌齐对血管性痴呆患者认知功能及血清黑色素瘤凋亡抑制蛋和或肾凋亡抑制蛋白与β转化生长因子的影响

栏目：论著

（山东省荣军总医院神经内科，山东    济南    250014）

摘要： 目的    探讨丁苯酞联合盐酸多奈哌齐治疗血管性痴呆的临床疗效。方法    选取2018年1月至2020年1月山东省荣军总医院收治的93例血管性痴呆患者作为研究对象，采用随机数字表法分为参比组（n=45）与研究组（n=48）。参比组在常规基础治疗上给予盐酸多奈哌齐片治疗，研究组在参比组的基础上给予丁苯酞软胶囊治疗。比较两组血液指标、病情发展进程、认知功能、日常生活能力。结果    治疗6个月后，研究组血浆转化生长因子β（TGF-β）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、血清抗凋亡因子（Livin）、血管内皮生长因子（VEGF）水平及长谷川痴呆量表（HDS）、简易智力状态检查量表（MMES）、日常生活能力量表（ADL）评分均高于参比组，血浆细胞间黏附分子-1（IGAM-1）、血清干扰素-γ（IFN-γ）水平均低于参比组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论    丁苯酞联合盐酸多奈哌齐治疗血管性痴呆效果显著，可缓解患者病情发展进程，降低血管炎症反应，保护脑组织细胞功能，提高患者认知功能及生活自理能力。

关键词： 血管性痴呆；丁苯酚；盐酸多奈哌齐；认知功能

Effects of butylphthalein combined with donepezil hydrochloride on cognitive function, serum Livin and TGF-β in patients with vascular dementia

LIU Yingying, JIANG Weishi, ZHENG Min

(Department of Neurology, Shandong Veterans General Hospital, Jinan, Shandong, 250014, China)

Abstract: Objective  To investigate the clinical efficacy of butylphthalein combined with donepezil hydrochloride in the treatment of vascular dementia. Methods  A total of 93 patients with vascular dementia admitted to the Shandong Veterans General Hospital from January 2018 to January 2020 were selected as the research subjects, and they were divided into the reference group (n=45) and the study group (n=48) according to the random number table method. The reference group was given donepezil hydrochloride tablets on the basis of conventional basic treatment, and the study group was given butylphthalein softgel on the basis of the reference group. The disease progression, cognitive function and daily living ability were compared between the two groups. Results  6 months after treatment, the levels of plasma transforming growth factor β (TGF-β), insulin-like growth factor 1 (IGF-1), serum inhibitor of apoptosis (Livin), vascular endothelial growth factor (VEGF) and scores of Hasegawa dementia scale (HDS), simple mental state scale (MMES), and daily living ability scale (ADL) in the study group were higher than those in the reference group, the plasma intercellular adhesion molecule-1 (IGAM-1) and serum interferon-γ (IFN-γ) levels in the study group were lower than those in the reference group, and the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusion  Butylphthalide combined with donepezil hydrochloride is effective in the treatment of vascular dementia, it can alleviate the progression of the disease, reduce the vascular inflammatory response, protect the function of brain tissue cells, and improve the cognitive function and self-care ability of patients.

Keywords: Vascular dementia; Butylphenol; Donepezil hydrochloride; Cognitive function

血管性痴呆是指由各种脑血管病变（脑梗死、脑卒中、脑出血等）引起的脑损害所致的痴呆，临床表现主要为记忆力减退、注意力易分散、执行力下降及神经功能障碍，严重时可并发精神错乱、肢体瘫痪等^[1]。目前，治疗血管性痴呆并无特效药，既往多采取降糖、降压、降胆固醇等方法治疗，效果欠佳。盐酸多奈哌齐可抑制中枢胆碱能突触间乙酰胆碱降解，具有可逆性和特异性，对外周乙酰胆碱酯酶的作用很小，单一用药治疗血管性痴呆的效果达不到预期^[2]。丁苯酚具有较强的抗脑出血作用，具有神经保护作用，可明显减少脑损伤后神经功能缺失，改善患者日常生活能力^[3-5]。基于此，本研究选取山东省荣军总医院收治的93例血管性痴呆患者作为研究对象，旨在探讨丁苯酞与盐酸多奈哌齐联合治疗血管性痴呆对患者认知功能及血液指标的影响，为临床治疗血管性痴呆提供指导的参考依据，现报道如下。

1  资料与方法

1.1    临床资料    选取2018年1月至2020年1月山东省荣军总医院收治的93例血管性痴呆患者作为研究对象，采用随机数字表法分为参比组（n=45）与研究组（n=48）。参比组男21例，女24例；年龄52～74岁，平均（61.38±4.79）岁；病程3～26个月，平均（11.47±3.52）个月。研究组男23例，女25例；年龄49～73岁，平均（60.91± 4.57）岁；病程3～25个月，平均（11.56± 3.72 ）个月。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经山东省荣军总医院医学伦理委员会批准（审批号：DPRL00000978）。

纳入标准：①符合《各类脑血管疾病诊断要点（1995）》^[6]中关于血管性痴呆的相关判断标准者；②经医学影像学检验证实患有脑血管疾病者；③语言功能正常者；④发病前患者无认知功能障碍者；⑤既往无脑部血管疾病史者等。排除标准：①患有恶性肿瘤者；②阿尔兹海默症者；③假性痴呆者；④伴有精神障碍者；⑤对本研究药物过敏者等。

1.2    方法    两组均接受降血压、控血糖、调血脂等常规治疗。在此基础上，参比组给予盐酸多奈哌齐片（天津力生制药股份有限公司，国药准字H20040745，规格：5 mg）口服，每次5 mg，每天1次。研究组在参比组的基础上给予丁苯酞软胶囊（国药准字H20050299，石药集团恩必普药业有限公司，规格：0.1 g）治疗，每次0.2 g，每天3次。两组均治疗6个月。

1.3    观察指标    ①血浆指标：分别于治疗前、治疗6个月后，抽取两组空腹静脉血4 ml，取其中的2 ml，3 000 r/min离心10 min），取血浆，采用酶联免疫吸附实验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法检测患者血浆转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，IGAM-1）水平。②血清指标：取剩余静脉血2 ml，离心操作同上，取血清，检测血清抗凋亡因子（inhibitor of apoptosis，Livin）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）水平。③病情发展进程、认知功能、日常生活能力：分别于治疗前、治疗6个月后，采用长谷川痴呆量表（Hasegawa dementia scale，HDS）评估两组患者的病情发展进程，共11项，包括常识、识记、记忆、计算和定向力5个方面，总分32.5分，评分越低表示患者痴呆程度越严重，评分＞30.2分为正常，22～30.5分为亚正常，10.5～21.5分为可疑痴呆，0～10分为痴呆^[7]。采用简易智力状态检查量表（mini-mental State Examination，MMSE）评估两组认知功能，共12项，总分30分，评分越低表示患者认知功能障碍越严重，评分＜27分为认知功能障碍，27～30分为正常^[8]。采用日常生活能力量表（activity of daily living，ADL）评估两组生活能力，共10项，总分100分，0级：100分，生活自理；Ⅰ级：61～99分，轻度功能障碍；Ⅱ级：41～60分，中度功能障碍；Ⅲ级：≤40分，重度功能障碍^[9]。

1.4    统计学方法    采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“x±s”表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用x²检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。＜

2  结果

2.1    两组治疗前后血液指标比较    治疗前，两组TGF-β、IGF-1、IGAM-1水平比较差异无统计学意义；治疗6个月后，两组血浆TGF-β、IGF-1水平均高于治疗前，IGAM-1水平均低于治疗前，且研究组血浆TGF-β、IGF-1水平均高于参比组， IGAM-1水平低于参比组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1    两组治疗前后血液指标比较（，μg/L）

注：TGF-β，转化生长因子β；IGF-1，胰岛素样生长因子-1；IGAM-1，细胞间黏附分子-1。与本组治疗前比较，^aP＜0.05

2.2    两组治疗前后血清指标比较    治疗前，两组血清Livin、VEGF、IFN-γ水平比较差异无统计学意义；治疗6个月后，两组血清Livin、VEGF水平均高于治疗前，IFN-γ水平低于治疗前，且研究组Livin、VEGF水平均高于参比组，IFN-γ水平低于参比组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2    两组治疗前后血清指标比较（）

注：Livin，抗凋亡因子；VEGF，血管内皮生长因子；IFN-γ，干扰素-γ。与本组治疗前比较，^aP＜0.05

2.3    两组治疗前后病情发展进程、认知功能、日常生活能力评分比较    治疗前，两组HDS、MMSE、ADL评分比较差异无统计学意义；治疗6个月后，两组HDS、MMSE、ADL评分均高于治疗前，且研究组高于参比组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3    两组治疗前后HDS、MMSE、ADL评分比较（，分）

注：HDS，长谷川痴呆量表；MMSE，简易智力状态检查量表；ADL，日常生活能力量表；与本组治疗前比较，^aP＜0.05

3  讨论

根据流行病学研究显示，中国痴呆发病率约为3.9%，其中血管性痴呆约占68.5%，严重威胁患者的身心健康^[10-12]。血管性痴呆是目前唯一可在早期进行防治的痴呆性疾病，丁苯酚是一种我国自主研发治疗脑血管疾病的新药，可缩小脑损伤后的梗塞面积，减少脑组织水分，缓解脑损伤部位缺血、缺氧情况，改善微循环，保护神经细胞，并具有抗血管阻塞和加快血栓溶解的作用。同时也能提高脑血管内皮一氧化氮和前列环素的水平，阻止谷氨酸的释放，抑制氧自由基及提高抗氧化酶活性，弥补盐酸多奈哌齐在治疗脑血管疾病方面的不足^[9-11]。

现代医学认为，氧化应激反应、血管炎症刺激、脂质代谢功能异常、血液黏度升高等多种机体异常情况均参与了血管性痴呆的病理过程，随着研究深入，发现TGF-β、IGF-1、Livin、VEGF等物质在血管性痴呆发展过程中起到重要的作用^[13-17]。Livin是一种保护其目的靶点抑制物，而不执行凋亡命令的细胞凋亡抑制因子，通过抑制Caspase途径及激活TAK1/JNK1信号传导途径，发挥抗细胞凋亡的作用；VEGF可促进促内皮细胞分裂和血管再生以及侧支循环建立；IFN-γ是一种水溶性二聚体细胞因子，参与血管性痴呆的急性炎症反应过程，调节细胞产生自然杀伤细胞及Th1细胞亚群，还可介导巨噬细胞的激活，促进T细胞、毒性T细胞分化并抑制Th2细胞的增殖^[18-19]。TGF-β在调节细胞生长、分化等方面发挥不可忽视的作用，并通过抑制兴奋性氨基酸神经毒性以及肿瘤坏死因子-α、IFN-γ的合成等作用，缓解脑缺血损伤；IGF-1可提高神经元的活性并保护、修复受损的神经元，促进细胞分化，抑制其凋亡，还能起到舒张血管、降血糖、降血脂的作用；IGAM-1可反映脑缺血程度，当炎症反应发生时，血脑屏障通透性增加，进而使患者痴呆程度加重，IGAM-1水平增加^[20-25]。本研究结果显示，治疗6个月后，研究组血浆TGF-β、IGF-1水平及血清Livin、VEGF水平均高于参比组，血浆IGAM-1水平、血清IFN-γ水平均低于参比组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明丁苯酞与盐酸多奈哌齐联合治疗血管性痴呆可抑制患者血管炎症反应、降低细胞凋亡进程，保护脑组织。分析原因可能为，丁苯酞软胶囊具有较高脂溶性，可增加脑灌注量，降低自由基损害，减轻氧化反应，改善中枢神经传导；缓解脑部微血管痉挛，改善脑部微循环；调节脑氧代谢及血液流变学，改善脑部缺氧、缺血状态，有效提高脑组织损伤处氧分压，加快脑组织能量代谢；同时，还可抑制神经元凋亡，从而减轻与脑血管相关的神经功能障碍症状。另外，本研究结果显示，治疗6个月后，研究组HDS、MMES、ADL评分均高于参比组，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步说明丁苯酞与盐酸多奈哌齐联合治疗血管性痴呆可改善患者的痴呆程度、认知功能，提高生活能力。分析原因可能为，丁苯酞软胶囊能阻断血管性痴呆的多个影响因素的发生，抑制血管内血液凝集，缩小脑组织缺血性坏死或软化的面积，营养海马等区域脑神经细胞，且与盐酸多奈哌齐共同发挥作用，可降低乙酰胆碱酶活性，减慢乙酰胆碱的分解，进而改善患者认知、记忆及行为功能。

综上所述，丁苯酞与盐酸多奈哌齐联合治疗血管性痴呆，可改善患者的痴呆程度，降低炎症反应和氧自由基水平，保护脑组织细胞功能，提高患者认知功能及生活自理能力。但本研究仍存在一定不足，如样本量较少、未对患者进行详细的年龄划分，结果可能存在一定偏倚，临床建议扩大样本量及划分患者年龄详细分组后进行研究。

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