罗沙司他胶囊联合生血宝合剂对老年性血液透析患者肾性贫血的临床观察

栏目：论著

（1.九江市中医医院血液透析科，江西    九江    332900；2.九江市中医医院肿瘤科，江西    九江    332900）

资助项目：江西省中医药管理局科技计划项目（2020A0056）

*通信作者：石春珍，E-mail:706310258@qq.com

摘要： 目的    探讨罗沙司他胶囊联合生血宝合剂对老年性血液透析患者肾性贫血的临床疗效。方法    选取2020年8月至2022年1月九江市中医医院血液透析科门诊及住院部收治的60例血液透析合并肾性贫血患者作为研究对象，按照随机数字表法分为治疗组与对照组，每组30例。对照组予以重组人红细胞生成素注射液，治疗组予以口服罗沙司他胶囊口服+生血宝合剂。比较两组临床疗效、证候积分、贫血及微炎状态指标[血红蛋白（Hb）、红细胞压积（HCT）、红细胞（RBC）、超敏 C 反应蛋白（h-CRP）]及铁代谢指标[铁调素（Hepc）、血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白饱和度（TSAT）、转铁蛋白（Transferrin）]。结果    治疗组治疗总有效率90.00%，高于对照组的66.67%，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组证候积分均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组Hb、HCT、RBC水平均高于治疗前，h-CRP水平低于治疗前，治疗组Hb、HCT、RBC、h-CRP水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组Hepcidin、SF、TSAT均低于治疗前，Transferrin均高于治疗前，且治疗组Hepcidin、SF、Transferrin、TSAT均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论    口服罗沙司他胶囊及生血宝合剂治疗老年性血液透析患者肾性贫血效果显著，可降低患者铁调素水平，改善肾性贫血及微炎状态，值得临床推广应用。

关键词： 罗沙司他；生血宝；老年性血液透析；肾性贫血

Clinical observation of renal anemia in elderly patients undergoing hemodialysis

HUANG Ling¹, SHI Chunzhen^1*, YI Qinxia ¹, QIN Yihong ¹, HOU Yanjun²

(1. Department of Haemodialysis, Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Jiujiang, Jiagnxi, 332900, China; 2. Department of Oncology, Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Jiujiang, Jiagnxi, 332900, China)

Abstract: Objective  To investigate the clinical effect of losostat capsule combined with blood compound on renal anemia in elderly hemodialysi patients. Methods  Sixty hemodialysis patients with renal anemia admitted to the outpatient department and inpatient department of the hemodialysis department of Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine from August 2020 to January 2022 were selected as the research objects, and were divided into treatment group and control group according to the random number table method, with 30 cases in each group. The control group was given recombinant human erythropoietin injection, and the treatment group was given oral roxadustat capsules and Shengxuebao mixture. The clinical efficacy, syndrome score, anemia and microinflammation indexes [hemoglobin (Hb), hematocrit (HCT), red blood cells (RBC), high-sensitivity C-reactive protein (h-CRP)] and iron metabolism indexes [hepc, serum ferritin (SF), transferrin saturation (TSAT), transferrin] were compared between the two groups.Results The total effective rate in the treatment group was 90.00%, higher than that 66.67% in the control group, and the difference was statistically significant (P < 0.05).

After treatment, the syndrome scores of the two groups were lower than before treatment, and the treatment group was lower than the control group, and the differences were statistically significant (P < 0.05). After treatment, the levels of Hb, HCT and RBC of the two groups were higher than before treatment, and the levels of h-CRP were lower than before treatment, and the levels of Hb, HCT, RBC and h-CRP in the treatment group were lower than those in the control group, and the differences were statistically significant (P < 0.05). After treatment, Hepcidin, SF and TSAT of the two groups were lower than before treatment, and Transferrin was higher than before treatment, and Hepcidin, SF, Transferrin and TSAT in treatment group were lower than control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusion  Oral administration of Roxastat capsule and Shengxuebao mixture has remarkable effect in the treatment of renal anemia in senile hemodialysis patients, which can reduce the level of sideromontin and improve the status of renal anemia and microinflammation, and is worthy of clinical promotion and application.

Keywords: Rosalstat; Raw blood treasure; Senile hemodialysis; Renal anemia

肾性贫血是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）尤其是维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者的常见并发症，控制不佳可加速病情进展，增加输血、心血管疾病及死亡风险^[1-2]。近年来，随着我国人口老龄化进程加快，CKD及MHD的发病数量呈逐年增加趋势，而MHD患者常见肾性贫血，呈现高患病率、低治疗率、低达标率的特征，控制欠佳则会明显降低患者生命质量^[3-4]。本研究旨在探讨口服罗沙司他胶囊联合生血宝合剂治疗老年性血液透析患者肾性贫血的临床疗效，现报道如下。

1  资料与方法

1.1    临床资料    选取2020年8月至2022年1月九江市中医医院血液透析科门诊及住院部收治的60例血液透析合并肾性贫血患者作为研究对象，按照随机数字表法分为治疗组与对照组，每组30例。治疗组男13例，女17例；年龄66～78岁，平均（69.37土8.66）岁；病程8个月～6年，平均（4.71±1.75）年。对照组男16例，女14例；年龄70～80岁，平均（72.01±8.14）岁；病程8个月～7年，平均（4.61±1.73）年。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准（审批号：JJSZYYY-YXLL-2020029）。

1.2    诊断标准    ①西医诊断标准：依照美国国家肾脏病协会^[5]“肾脏病生存质量指导”（K/DOQI）慢性肾衰竭伴有贫血患者，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）＜10 ml/（min/1.73m²），成年男性血红蛋白（hemoglobin，Hb）＜135g/L，成年女性 Hb＜120 g/L，并除外其他原因导致的贫血。②中医诊断标准：中医辨证分型参照《中药新药临床研究指导原则》^[6]“中药新药治疗慢性肾功能衰竭临床研究指导原则”及“中药新药治疗血虚证临床研究指导原则”综合制定。

1.3    纳入及排除标准    纳入标准：①符合血液透析肾性贫血患者；②年龄65～80岁；③血红蛋白70～110 g/L；符合肝肾亏虚，气血不足者；⑤用药期间未曾输血及手术治疗者；⑥受试者或授权人签署知情同意书。排除标准：①病例资料不完整；②合并严重心脑血管、肝脏疾患、血液造血疾病；③过敏体质或对本研究所用药物或食物过敏；④妊娠期、哺乳期或准备妊娠；⑤患者依从性差、中途退出、中途采用其他治疗手段而出现难以耐受的相关不良反应。

1.4    方法    对照组给予重组人红细胞生成素注射液（山东阿华生物药业有限公司，国药准字S19980001，规格：4000IU/支）皮下注射或静脉注射治疗，根据患者贫血程度用药：70g/L＜Hb＜90g/L，每周3支；90g/L＜Hb＜105g/L，每周2支；105g/L＜Hb＜110g/L，每周1支。治疗组给予罗沙司他胶囊（珐博进医药技术开发有限公司，国药准字H20180024，规格：20mg；50mg）口服治疗，根据患者体质量选择起始剂量每次100mg（≤45.6kg）或（≥60kg），根据Hb水平调整剂量，每4周调整1次，直至维持正常；生血宝合剂（清华德人西安幸福制药有限公司，国药准字Z20050770，规格：100ml），每次15ml，每天3次，用时摇匀。两组均以4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.5    观察指标    ①临床疗效。显效，治疗后，患者红细胞压积（hematocrit，HCT）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）升高≥25%，临床症状消失或显著减轻；有效，治疗后，患者HCT、Hb升高≥10%，临床症状减轻；无效治疗后，患者HCT、Hb无变化，临床症状无改变。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②证候积分。根据《中药新药临床研究指导原则》^[6]症状积分法标准（症状无记0分，轻度记1分，中度记2分，重度记4分）对治疗前后主症及体征采用积分法记录，主要观察患者头晕目眩、困软乏力、面色萎黄、气短懒言，心慌心悸，恶心呕吐，爪甲色淡，腰膝酸软，食少纳呆，肢寒怕冷等变化，总分0～40分，分数越低表示患者症状改善越好。③贫血及微炎状态指标：治疗前及治疗3个月后，采集两组空腹静脉血4～5ml，离心取血清后，通过血细胞分析仪（贝克曼库尔特，LH750）检测两组Hb、HCT、红细胞（erythrocyte，RBC）、超敏 C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，h-CRP）水平；④铁代谢指标：通过全自动生化分析仪（贝克曼库尔特，AU5800）检测两组转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）水平、铁调素（hepcidin，Hepc）、转铁蛋白（Transferrin）。

1.6    统计学方法    采用SPSS21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以“”表示，采用t检验或重复测量F检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ²检验，等级资料采用Z检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1    两组临床疗效比较    治疗组治疗总有效率为90.00%，高于对照组的66.67%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

 表1    两组临床疗效比较[n（%）]

Table 1  Comparison of clinical efficacy between the two groups [n (%)]

2.2    两组治疗前后证候积分比较    治疗前，两组证候积分比较差异无统计学意义；治疗后，两组证候积分均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。   

表2     两组治疗前后证候积分比较（，分）

Table 2  Comparison of syndrome scores before and after treatment between the two groups (, scores)

注：与对照组比较，aP＜0.05

2.3    两组治疗前后贫血及微炎状态指标比较   治疗前，两组Hb、HCT、RBC、h-CRP比较差异无统计学意义；治疗后，两组Hb、HCT、RBC水平均高于治疗前，h-CRP水平低于治疗前，治疗组Hb、HCT、RBC、h-CRP水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3    两组治疗前后贫血及微炎状态指标比较（）

Table 3  Comparison of anemia and microinflammation status indexes between the two groups before and after treatment ()

注：Hb，血红蛋白；HCT，红细胞压积；RBC，红细胞；h-CRP，超敏 C 反应蛋白。与本组治疗前比较，^aP＜0.05

2.4    两组治疗前后铁代谢指标比较   治疗前，两组Hepcidin、SF、TSAT、Transferrin比较差异无统计学意义；治疗后，两组Hepcidin、SF、TSAT均低于治疗前，Transferrin均高于治疗前，且治疗组Hepcidin、SF、Transferrin、TSAT均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。   

表4    两组治疗前后铁代谢指标比较（x±s）

Table 4  Comparison of iron metabolism indexes between the two groups before and after treatment (x±s)

注：Hepcidin，铁调素；SF，血清铁蛋白；Transferrin，转铁蛋白；TSAT，转铁蛋白饱和度。与本组治疗前比较，^aP＜0.05

3  讨论

肾性贫血是CKD的严重并发症，是由于各种肾脏病变导致肾功能下降，慢性肾功能不全患者机体促红细胞生成素不断减少，造成铁离子缺乏，从而引起肾性贫血^[7]。2018 年国内专家共识指出，对于非透析患者可使用口服补铁，而透析患者则给予静脉补铁^[8]。目前对于铁剂与红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agents，ESAs）作为肾性贫血治疗的两大基石仍存在诸多争议^[9-11]，铁蛋白水平并不能准确反映机体铁状态，ESAs则存在脱靶效应，且会增加血栓和心血管事件风险、促进肿瘤进展或复发。而罗沙司他作用机制是通过稳定低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF-1）α亚基，从红细胞生成素（erythropoietin，EPO）和铁这两个关键要素上协调促进红细胞生成^[12-13]。罗沙司他可有效改善MHD患者EPO低反应性贫血，但对于具有系统性红斑狼疮或ANCA相关血管炎等自身免疫性相关疾病患者疗效欠佳^[14]。该药能有效改善对于ESRD 维持性血液透析患者的肾性贫血，具有无需静脉补铁、不影响血压、心血管风险因素小于重组人红细胞生成素 （erythropoietin，rHuEPO）的特点^[15]。

中医理论认为，肾性贫血可归属“虚劳”“肾劳”等范畴，以正虚为本、邪实为标，以“虚、瘀、湿、浊”为主要病机，脾肾亏虚最为关键。根据“肾主骨生髓”的理论，通过温补脾肾能促进骨髓造血干细胞和红系祖细胞增生。生血宝合剂由二至丸、桑葚、黄芪、制何首乌、白芍、狗脊组成。其中二至丸组成中药女贞子、墨旱莲滋补肝肾；桑葚补血滋阴，生津润燥；黄芪益气补虚，气足则血行；制何首乌补肾阴，白芍养阴补血，狗脊养阳生精，全方共奏滋肾养阴、益精生血的功效。现代药理研究认为，女贞子抗衰与其提取物齐墩果酸增强人体对氧自由基的抵抗力相关^[16]；黄芪注射液可改善血液透析患者铁剂治疗后的微炎症状态，还可以提高铁剂纠正贫血方面的疗效^[17]；曹珊等^[18]研究加用生血宝合剂可显著改善患者贫血指标、营养情况、临床症状，且不良反应较少；么丽颖等^[19]研究发现生血宝合剂相能有效改善血红蛋白、尿素氮等指标来改善患者贫血症状。

本研究结果显示，治疗组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组证候积分均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组Hb、HCT、RBC水平均高于治疗前，h-CRP水平低于治疗前，治疗组Hb、HCT、RBC、h-CRP水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组Hepcidin、SF、TSAT均低于治疗前，Transferrin均高于治疗前，且治疗组Hepcidin、SF、Transferrin、TSAT均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示口服罗沙司他胶囊及生血宝合剂治疗维持性血液透析患者肾性贫血可有效提高治疗效果。分析原因为，罗沙司他胶囊及口服生血宝合剂可改善维持性血液透析肾性贫血状态，可能与干预炎症/铁调素轴有关，其中黄芪注射液、白芍总苷、二至丸抑制炎症反应，二至丸、制何首参与造血功能，桑葚保护肾功能、抑制肾损伤有关。

综上所述，口服罗沙司他胶囊及生血宝合剂可显著降低维持性血液透析肾性贫血患者铁调素水平，改善肾性贫血及微炎状态，值得临床推广应用。

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