栏目：论著

（1.泰兴市人民医院风湿免疫科，江苏    泰兴    225400；2.江苏省苏北人民医院风湿免疫科，江苏    扬州   225001；3.宿迁市第一人民医院风湿免疫科，江苏   宿迁    223812；4.连云港市第二人民医院风湿免疫科，江苏    连云港    222002；5.南通市第一人民医院风湿免疫科，江苏    南通    226006）

^*通信作者：何宏军，E-mail：jshehj717@sohu.com

摘要： 目的    探讨类风湿关节炎（RA）患者发生肺间质病变（ILD）的危险因素。方法    回顾性分析2018年至2020年江苏省5家综合性医院（泰兴市人民医院、苏北人民医院、连云港市第二人民医院、宿迁市第一人民医院、南通市第一人民医院）风湿免疫科收治的635例RA患者的临床资料，根据胸部有无ILD分成RA-ILD组（n=120）与RA-NILD组（n=515）。比较两组临床资料、血常规、肿瘤标志物、RA相关抗体及疾病活动度相关指标，探讨RA患者发生ILD的危险因素。结果    635例RA患者中有120例合并ILD，发生率为18.90%。RA-ILD组年龄、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA-125）、糖类抗原199（CA-199）、抗环瓜氨酸肽（ACCP）抗体、C反应蛋白（CRP）水平高于RA-NILD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组性别、病程、吸烟史、血小板（PLT）、中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）、单核细胞/淋巴细胞（MLR）、血小板/淋巴细胞（PLR）、甲胎蛋白（AFP）、类风湿因子（RF）、红细胞沉降率（ESR）、关节压痛数（TJC）、关节肿胀数（SJC）、28个关节疾病活动评分-红细胞沉降率（DAS28-ESR）、28个关节疾病活动评分-C反应蛋白（DAS28-CRP）水平比较差异无统计学意义。二元 Logistic回归分析显示，高龄（OR=1.033，95%CI：1.014～1.053，P=0.001）和CA-199升高（OR=1.027，95%CI：1.010～1.045，P=0.002）是RA-ILD的独立危险因素（P＜0.05）。结论    在RA中约有18.90%的患者发生ILD，年龄、CEA、CA-125、CA-199、ACCP、CRP升高均会增加RA发生ILD的风险，尤其对于高龄或CA-199升高的RA患者应高度警惕ILD的发生，尽早完善肺部HRCT检查，以便早期诊断与治疗，从而改善预后。

关键词： 类风湿关节炎；间质性肺病；危险因素

Risk factors analysis of patients with rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease

LIU Hongyan¹, WEI Hua²,ZANG Yinshan³, HU Huaixia⁴,GAO Yingying⁵,HE Hongjun^1*

(1. Rheumatology and immunology department, Taixing People's Hospital, Taixing, Jiangsu, 225400, China; 2. Rheumatology and immunology department, Northern Jiangsu People's Hospital,Yangzhou, Jiangsu, 225001, China; 3. Rheumatology and immunology department, Suqian First People'sHospital, Suqian, Jiangsu, 223812, China; 4. Rheumatology and immunology department,Lianyungang second People's Hospital, Lianyungang, Jiangsu, 222002, China; 5. Rheumatology and immunology department, Nantong First People's Hospital, Nantong, Jiangsu, 226006, China)

Abstract:ObjectiveTo study the risk factors for rheumatoid arthritis (RA) associatedinterstitial lung disease(ILD).MethodsThe clinical data of 635 RA patients admitted to the rheumatology and immunology department of 5 general hospitals in Jiangsu Province from 2018 to 2020 (Taixing People's Hospital, Subei People's Hospital, Lianyungang Second People's Hospital, Suqian First People's Hospital, Nantong First People's Hospital) were retrospectively analyzed. They were divided into RA-ILD group (n=120) and RA-NILD group (n=515) according to the presence or absence of chest ILD. General data, blood routine, tumor markers, RA-related antibodies and disease activity were compared between the two groups to explore the risk factors of ILD in patients with RA.Results  ILD was found in 120 of 635 RA patients (18.90%). The levels of age, carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 125 (CA-125), carbohydrate antigen 199 (CA-199), anti-cyclic citrulline peptide (ACCP) antibody and C-reactive protein (CRP) in RA-NILD group were higher than those in RA-NILD group, and the differences were statistically significant (P＜0.05). Gender, disease course, smoking history, platelets (PLT), neutrophils/lymphocytes (NLR), monocytes/lymphocytes (MLR), platelets/lymphocytes (PLR), alpha-fetoprotein (AFP), rheumatoid factor (RF), erythrocyte sedimentation rate (ESR), joint tenderness number (TJC), joint swelling number (SJC), There was no significant difference between the 28 joint disease activity scores - erythrocyte sedimentation rate (DAS28-ESR) and 28 joint disease activity scores - C-reactive protein (DAS28-CRP). Binary Logistic regression analysis showed that older age (OR=1.033, 95%CI: 1.014-1.053, P=0.001) and CA-199 increased (OR=1.027, 95%CI: 1.010-1.045,P=0.002)was an independent risk factor for RA-ILD (P＜0.05).Conclusion  About 18.90% of RA patients haveILD, age, CEA, CA-125, CA-199, ACCP, CRP increased will increase the risk of ILD, especially for RA patients with advanced age or CA-199 increased should be highly alert to the occurrence of ILD, improve lung HRCT examination as soon as possible for early diagnosis and treatment, so as to improve the prognosis.

Keywords:Rheumatoid arthritis;Interstitial lung disease;Risk factor

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以多关节滑膜炎为主的慢性自身免疫性疾病。流行病学研究显示，我国RA的患病率约为0.42%^[1]，且好发于35～50岁的中老年女性，女性与男性的患病比例约为2～4∶1。RA的主要临床表现是进行性、对称性、破坏性外周多关节炎，其特点是疼痛、疲劳和功能障碍^[2]。此外，RA还可以累及关节外器官^[3]，肺部是RA最常受累的器官，胸部表现多种多样，包括胸膜炎、胸腔积液、呼吸道疾病（如闭塞性细支气管炎）、类风湿结节和肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）等^[4]，其中，ILD是RA肺受累最常见的表现^[5]。ILD多累及肺泡壁、小气道及微血管，也可累及肺泡上皮细胞等，起病较隐匿，初期患者常无明显临床表现而易被忽视，但随肺部病情进展，患者可出现咳嗽、气促、活动性呼吸困难，进展至肺纤维化时患者可表现为低氧血症、甚至呼吸衰竭而死亡。据国内外研究统计，有19%～33%的RA患者合并ILD^[6-7]。合并ILD的RA患者的治疗结局多劣于单纯RA患者^[8]。RA相关ILD已成为RA患者主要的死亡原因^[9]。既往有研究显示，RA-ILD的危险因素可能有高龄、男性、吸烟、类风湿结节、高滴度抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrulline peptideantibody，ACCP）、高滴度类风湿因子（rheumatoid factor，RF）等，但无统一定论。基于此，本研究对2018年至2020年江苏省5家综合性医院（泰兴市人民医院、苏北人民医院、连云港市第二人民医院、宿迁市第一人民医院、南通市第一人民医院）风湿免疫科收治的635例RA患者的临床资料进行回顾性分析，进一步探索RA-ILD的危险因素，旨在为RA-ILD的研究提供新思路，现报道如下。

1  资料与方法

1.1    临床资料    回顾性分析2018年至2020年江苏省5家综合性医院（泰兴市人民医院、苏北人民医院、连云港市第二人民医院、宿迁市第一人民医院、南通市第一人民医院）风湿免疫科收治的635例RA患者的临床资料，根据胸部有无ILD分成RA-ILD组（n=120）与RA-NILD组（n=515）。RA-ILD组男30例，女90例；年龄33～90岁，平均65.00（56.25，72.00）岁。RA-NILD组男104例，女411例；年龄23～91岁，平均60.00（50.00，67.00）岁。患者及家属对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

   纳入标准：①均符合1987年美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）的RA分类标准^[10]、2010年ACR/欧洲风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）制定的新分类标准^[11]。ILD诊断参照2018年专家共识提出的诊断标准^[12]；②临床资料完整。排除标准：①合并其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征等；②患有慢性支气管炎、肺气肿、肺结核等呼吸系统疾病；③患有恶性肿瘤；④患有精神疾病。

1.2    方法    收集两组患者的临床资料、实验室指标及疾病活动度，包括性别、年龄、病程、吸烟史、血小板（platelets，PLT）、中性粒细胞/淋巴细胞（neutrophils/lymphocytes，NLR）、单核细胞/淋巴细胞（monocytes/lymphocytes，MLR）、血小板/淋巴细胞（platelets/lymphocytes，PLR）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA-125）、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA-199）、抗环瓜氨酸肽（anti-cyclic citrullinated peptide，ACCP）抗体、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、关节压痛数（tenderjoint count，TJC）、关节肿胀数（swollen joint count，SJC）、28个关节疾病活动评分-红细胞沉降率（28 joint disease activity score -erythrocyte sedimentation rate，DAS28-ESR）、28个关节疾病活动评分-C反应蛋白（28 joint disease activity score - C-reactive protein，DAS28-CRP）。

1.3    观察指标   比较两组临床资料、血常规、肿瘤标志物、RA相关抗体及疾病活动度相关指标，探讨RA患者发生ILD的危险因素。

1.4    统计学方法    采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以“x±s”表示，组间比较采用t检验，偏态分布的计量资料以[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用x²检验；采用二元Logistic回归分析确定RA患者发生ILD的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1    两组临床资料比较    RA-ILD组年龄大于RA-NILD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组性别、病程、吸烟史比较差异无统计学意义。见表1。

表1    两组临床资料比较

Table 1  Comparison of clinicaldata between the two groups

2.2    两组血常规相关指标比较    两组PLT、NLR、MLR、PLR水平比较差异无统计学意义，见表2。

表2    两组血常规相关指标比较[M（P25，P75）]

Table 2  Comparison of blood routine related indicators between the two groups [M(P25, P75)]

注：PLT，血小板；NLR，中性粒细胞/淋巴细胞；MLR，单核细胞/淋巴细胞；PLR，血小板/淋巴细胞

2.3    两组肿瘤标志物比较    RA-ILD组CEA、CA-125、CA-199水平高于RA-NILD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组AFP水平比较差异无统计学意义，见表3。

表3    两组肿瘤标志物比较[M（P25，P75）]

Table 3  Comparison of tumor markers between the two groups [M(P25, P75)]

注：CEA，癌胚抗原；AFP，甲胎蛋白；CA-125，糖类抗原125；CA-199，糖类抗原199

2.4    两组RA相关抗体及疾病活动度相关指标比较    RA-ILD组ACCP抗体、CRP水平高于RA-NILD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组RF、ESR、TJC、SJC、DAS28-ESR、DAS28-CRP水平比较差异无统计学意义。见表4。

表4    两组RA相关抗体及疾病活动度相关指标比较[M（P25，P75）]

Table 4  Comparison of RA related antibodies and disease activity related indicators between the two groups [M(P25, P75)]

注：RF，类风湿因子；ACCP，抗环瓜氨酸肽；ESR，红细胞沉降率；CRP，C反应蛋白；TJC，关节压痛数；SJC，关节肿胀数；DAS28-ESR，28个关节疾病活动评分-红细胞沉降率；DAS28-CRP，28个关节疾病活动评分-C反应蛋白

2.5    RA患者发生ILD的危险因素    以RA是否发生ILD作为因变量（赋值：发生=1，未发生=0），以年龄、CEA、CA-125、CA-199、ACCP、CRP作为自变量，进行二元Logistic回归分析，结果显示，高龄、CA-199升高均为发生RA-ILD的独立危险因素（P＜0.05）。见表5。

表5    RA患者发生ILD的危险因素的二元logistic回归分析

Table 5  Binary logistic regression analysis of risk factors for ILD in RA patients

注：CA-199，糖类抗原199

3  讨论

RA-ILD是一种以关节病变和肺弥漫性间质性改变为特征的系统性自身免疫性疾病。随着RA病程的延长，RA-ILD发生的可能性将随之增加，与单纯RA患者相比，RA-ILD的死亡风险将增加10%～20%，且RA-ILD生存期较短，中位生存期仅约为2.6～3.5年^[13]。对于RA患者，如何在早期发现RA相关ILD具有重要意义。目前，肺病理组织活检仍被认为是确诊ILD的金标准，但因其为侵入性操作，存在出血、气胸，甚至威胁患者生命安全，因此，患者不易接受，临床常规开展不便。RA-ILD患者的胸部高分辨率计算机断层扫描（high resolution computed tomography，HRCT）检查常表现为条索影、网状结节影、磨玻璃影，晚期可出现蜂窝肺等表现^[14]。目前，已有相关研究表明，肺组织病理活检与肺部HRCT具有很高的一致性^[15]。对RA合并危险因素的患者应警惕ILD的发生，尽早行肺部HRCT检查和定期复查，以提高早期诊断率，从而改善预后、延长生存期。

既往已有研究表明，高龄为RA-ILD的危险因素^[16]。本研究结果显示，RA-ILD组年龄高于RA-NILD组，差异有统计学意义（P＜0.001）。为进一步明确年龄与RA-ILD的关系，本研究采取二元Logistic回归分析，结果显示高龄为RA-ILD的独立危险因素（P＜0.05），与秦倩等^[16]的研究结果相符，提示年龄越大，RA发生ILD的可能性越大。另有研究发现，RA患者年龄每增加10岁，发生ILD的可能性就增加64%^[17]。因此，对于高龄RA患者需高度警惕ILD的发生。有研究认为，在RA患者中男性较女性更易合并ILD^[17]，也有研究并未发现显著的性别差异^[17-19]，本研究也未观察到显著的性别差异，性别对于RA发生ILD的影响仍需进一步研究探讨。香烟烟雾可刺激蛋白瓜氨酸化，有研究发现，在RA-ILD患者的肺和支气管肺泡灌洗液中存在瓜氨酸蛋白，证实吸烟与RA-ILD密切相关^[20]。本研究结果显示，虽然RA-ILD组与RA-NILD组吸烟史比较差异无统计学意义，但RA-ILD组有吸烟史占比较高，在临床工作中仍需积极提倡、鼓励RA患者戒烟。

近年来，关于ACCP抗体与RA-ILD的相关性逐渐受到关注。截止目前，国内已有诸多研究表明ACCP抗体与RA-ILD相关，ACCP抗体滴度越高，RA发生ILD的风险也越高^[16，21]。本研究结果显示，RA-ILD组ACCP抗体滴度高于RA-NILD组，差异有统计学意义（P＜0.05）。CRP是反映RA患者机体炎症程度的指标，其水平越高提示机体炎症程度越高。本研究结果还显示，RA-ILD组CRP水平高于RA-NILD组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示CRP升高与RA-ILD密切相关，与国内彭艳艳等^[22]的研究相符。本研究中RA-ILD组和RA-NILD组间DAS28疾病活动度未发现显著差异，可能与DAS28影响因素较多相关，与张金涛等^[23]研究结果类似。

肿瘤标志物是由肿瘤细胞直接产生或由非肿瘤细胞在炎症等各种刺激因素作用下诱导产生的物质。SZEKANECZ等^[24]研究认为，肿瘤标志物CEA、CA-125、CA-199、CA-153均含有唾液酸化的碳水化合物基团，其既与滑膜炎相关的炎症及粘附作用有关，也与肿瘤相关的细胞粘附和转移有关。DUFFY等^[25]研究则进一步提出，由于肿瘤标志物具有多种免疫和炎症功能，因此它们在炎症疾病中可能升高。而SAMUEL等^[26]为了进一步验证肿瘤标志物水平是否受RA的影响进行了相关研究，结果发现RA患者的CEA和CA-199水平均高于健康对照组（P＜0.05），并提出在RA患者中肿瘤标记物可能会异常升高。在2016年，国内学者WANG等^[27]研究发现，在RA-ILD患者中肿瘤标志物CA-153、CA-125 和 CA-199水平均较单纯RA患者高，且Logistic回归分析显示CA-125升高是RA-ILD的独立危险因素。在2018年，张剑等^[28]研究发现，肿瘤标志物CA-199、CA-125及CEA升高与RA-ILD相关，且CA-125升高、CEA升高均是RA-ILD的独立危险因素。本研究结果显示，RA-ILD组CEA、CA-199、CA-125水平高于RA-NILD组，提示CEA、CA-199、CA-125升高均与RA-ILD相关，而二元Logistic回归分析结果显示，高龄、CA-199升高均为发生RA-ILD的独立危险因素（P＜0.05）。

综上所述，年龄、CEA、CA-125、CA-199、ACCP、CRP升高均可能增加RA-ILD的风险，其中高龄、CA-199升高为发生RA-ILD的独立危险因素。RA-ILD患者早期无明显临床症状，极易被忽视，晚期肺部出现纤维化将直接影响患者预后。在临床中，患者一旦确诊RA就应常规行肺部HRCT筛查明确有无ILD，尤其对于高龄、CA-199升高的RA患者应高度警惕ILD的发生。对于合并危险因素目前无ILD表现的RA患者也应根据临床症状和病情定期复查肺部HRCT，以早期诊断与治疗，从而改善预后。

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