茴拉西坦联合溶栓治疗脑梗死的效果及对认知功能、神经功能的影响

论著

（1.江西医学高等专科学校，江西    上饶    330038；2.上饶东信第五医院神经内科，江西    上饶    330038）

摘要： 目的    探究茴拉西坦联合溶栓治疗脑梗死的效果及对认知功能、神经功能的影响。方法    选取2019年3月至2021年3月于上饶东信第五医院治疗的84例脑梗死患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组与观察组，每组42例。对照组予以静脉溶栓治疗，观察组在对照组基础上联合茴拉西坦治疗。比较两组临床疗效、治疗前后血流动力学指标[脉搏波速（Pwv）、临界压力（CP），血管平均血流速度（Vmean）、血管平均血流量（Qmean）、动态阻力（DR）]及神经功能指标[胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S100B、泛素羧基末端水解酶-1（UCH-L1）]、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、不良反应发生率。结果    观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组Pwv、CP、Vmean、Qmean、DR比较差异无统计学意义；治疗后，两组Pwv、CP及DR均小于治疗前，Vmean、Qmean均大于治疗前，且观察组Pwv、CP及DR水平均小于对照组，Vmean、Qmean均大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组MoCA各维度评分、NIHSS评分比较差异无统计学意义；治疗后，两组MoCA各维度评分均高于治疗前，NIHSS评分均低于治疗前，且观察组MoCA各维度评分均高于对照组，NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组GFAP、NSE、S100β、UCH-L1水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组GFAP、NSE、S100β及UCH-L1水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。结论    茴拉西坦联合溶栓治疗脑梗死疗效确切，能改善患者认知功能与神经功能且安全性较好，值得临床推广应用。

关键词：茴拉西坦；溶栓治疗；脑梗死；认知功能；神经功能

Effect of aniracetam combined with thrombolysis in the treatment of cerebral infarction and the impact on cognitive function and neurological function

XU Yan¹, XU Enwang², CHEN Jiangrong¹

(1. Jiangxi Medical College, Shangrao, Jiangxi, 330038, China; 2. Department of Neurology, Dongxin Fifth Hospital, Shangrao, Jiangxi, 330038, China)

Abstract: Objective  To investigate the effect of aniracetam combined with thrombolysis in the treatment of cerebral infarction and the impact on cognitive function and neurological function. Methods  A total of 84 patients with cerebral infarction treated in the Shangrao Dongxin Fifth Hospital from March 2019 to March 2021 were selected as the study subjects, and they were divided into the control group and the observation group according to random number table method, with 42 cases in each group. The control group was treated with intravenous thrombolysis, and the observation group was treated with aniracetam. The clinical efficacy, hemodynamic indexes (pulse wave velocity [Pwv], critical pressure [CP], Mean vascular blood flow velocity [Vmean], mean vascular blood flow [Qmean], dynamic resistance [DR]) and neural function indicators (glial fibrillary acidic protein [GFAP], neuron-specific enolase [NSE], S100B, ubiquitin carboxy-terminal hydrolase 1 [UCH-L1]), Montreal cognition assessment scale (MoCA), National Institutes of Health Stroke Scale score (NIHSS) before and after treatment, incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results  The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). Before treatment, there were no significant differences in the Pwv, CP, Vmean, Qmean and DR between the two groups; after treatment, the Pwv, CP and DR of the two groups were lower than before treatment, the Vmean and Qmean were higher than before treatment, and Pwv, CP and DR in the observation group were lower than those in the control group, the Vmean and Qmean were higher than those in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). Before treatment, there were no significant differences in the MoCA score and NIHSS score between the two groups; after treatment, the MoCA score in all dimensions were higher than before treatment, NIHSS score was lower than before treatment, and MoCA score in all dimensions in the observation group were higher than those in the control group, NIHSS score was lower than that in the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). Before treatment, there were no significant differences in the GFAP, NSE, S100β and UCH-L1 levels between the two groups; after treatment, the levels of GFAP, NSE, S100β and UCH-L1 of the two groups were lower than before treatment, and the observation group was lower than the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups. Conclusion  Aniracetam combined with thrombolysis in the treatment of cerebral infarction is effective, can improve the cognitive function and neurological function of patients with good safety, and is worthy of clinical promotion and application.

Keywords: Aniracetam; Thrombolytic therapy; Cerebral infarction; Cognitive function; Neurological function

脑梗死又称为急性缺血性脑卒中，因脑组织长时间缺血、缺氧引起神经元细胞功能丧失，导致患者认知功能障碍^[1]。目前，治疗脑梗死最有效的方式为静脉溶栓，该种治疗方式通过快速疏通闭塞血管，恢复血流，避免梗死扩散达到治疗效果^[2-3]。溶栓治疗最佳时间窗为发病后6 h内^[4]，而对于处于溶栓治疗窗内患者进行溶栓的同时是否应该加强神经保护性治疗目前尚无定论，且相关研究报道较少。茴拉西坦为拉西坦类脑细胞代谢药物，可加强神经元充分利用葡萄糖、磷脂等，提高患者脑组织兴奋性及反应力，促进神经功能恢复^[5]。基于此，本研究选取84例脑梗死患者作为研究对象，旨在探究茴拉西坦联合溶栓治疗脑梗死的临床疗效及对认知功能、神经功能的影响，现报道如下。

1  资料与方法

1.1    临床资料    选取2019年3月至2021年3月于上饶东信第五医院神经内科治疗的84例脑梗死患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组与观察组，每组42例。对照组男23例，女19例；年龄41～74岁，平均（56.38±3.64）岁；发病至就诊时间2～5 h，平均（2.91±0.64）h；梗死分型：全前循环梗死7例，部分前循环梗死6例，后循环梗死19例，腔隙性梗死10例。观察组男25例，女17例；年龄43～76岁，平均（56.31±3.62）岁；发病至就诊时间：2～6 h，平均（2.85±0.61）h；梗死分型：全前循环梗死6例，部分前循环梗死8例，后循环梗死23例，腔隙性梗死5例，两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经上饶东信第五医院医学伦理委员会审核批准（审批号：2018FH-A09）。

纳入标准：①符合脑梗死诊断标准^[6]患者；②经头颅CT等影像学检查确诊患者；③脑功能受损＞1 h患者；④首次发病患者；⑤患者均对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①对本研究药物及溶栓治疗存在禁忌证患者；②合并凝血功能障碍患者；③合并恶性肿瘤、肝肾功能障碍患者；④合并意识障碍及精神类疾病患者；⑤3个月内有颅脑损伤患者。

1.2    方法    两组均予以改善血流、调节血脂、降压、脑细胞营养、抑制血小板聚集等常规治疗。

对照组给予静脉溶栓治疗。建立静脉通路，依据《急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明》 ^[2]使用重组人组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）（华润昂德生物药业有限公司，国药准字S20070023，规格：18 mg∶10 ml）0.9 mg/kg溶栓治疗，取总量10%于1 min内静脉推注，余下90%溶于0.9%氯化钠注射液（山东威高集团医用高分子制品股份有限公司，国药准字H20054539，规格：250 ml∶2.25 g）250 ml中，于1 h内静脉滴注完毕。

观察组在对照组基础上联合茴拉西坦胶囊（广东安诺药业股份有限公司，国药准字H20033814，规格：0.2 g/粒）口服治疗，每次0.4 g，每天2次。两组均治疗1个月。

1.3    观察指标    ①临床疗效。疗效判定标准：显效，患者能生活自理，美国国立卫生研究院卒中量表评分（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）^[7]降低≥90%；有效，患者基本生活自理，NIHSS评分降低60%～89%；无效，患者无法生活自理，NIHSS评分降低＜60%或无改变。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②血流动力学指标。采用脑血管功能检测仪（GT-3000，上海神州高特医疗器械有限公司）检测两组脉搏波速（pulse wave velocity，Pwv）、临界压力（critical pressure，CP），血管平均血流速度（mean velocity，Vmean）、血管平均血流量（mean blood flow，Qmean）、动态阻力（dynamic resistance，DR）。③认知功能和神经功能。采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）^[8]评估两组认知功能，量表从注意力、记忆力、定向力、语言功能、抽象思维、视空间执行力、命名7个维度展开，总分30分。分数越高表明患者认知功能越好。采用NIHSS评分^[7]评估两组神经功能，量表从意识水平、语言左、右上下肢运动等11个项目展开，总分42分，分数越高表明患者神经功能损伤程度越重。④神经功能指标。抽取两组空腹静脉血4.0 ml，采用放射免疫法检测两组血清中胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、S100B、泛素羧基末端水解酶-1（recombinant human ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme l1，UCH-L1）含量。⑤不良反应。包括治疗期间出血、溶栓后血管再闭塞、腹泻、眩晕头痛。

1.5    统计学方法    采用SPSS 22.00统计学软件进行数据分析，计量资料以“x±s”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ²检验，当n≥40，1≤min(T)<5时，采用连续性校正x²检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1    两组临床疗效比较    观察组显效28例，有效12例，无效2例，总有效率为95.24%（40/42）；对照组显效24例，有效10例，无效8例，总有效率为80.95%（34/42），观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ²=4.087，P＜0.05）。

2.2    两组治疗前后血流动力学指标比较    治疗前，两组Pwv、CP、Vmean、Qmean、DR比较差异无统计学意义；治疗后，两组Pwv、CP及DR均小于治疗前，Vmean、Qmean均大于治疗前，且观察组Pwv、CP及DR水平均小于对照组，Vmean、Qmean均大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1    两组治疗前后血流动力学指标比较（x±s）

Table 1  Comparison of hemodynamic indicators between the two groups before and after treatment (x±s)

续表1

注：Pwv，脉搏波速；CP，临界压力；Vmean，血管平均血流速度；Qmean，血管平均血流量；DR，动态阻力。与本组治疗前比较，^aP＜0.05

2.3    两组治疗前后MoCA、NIHSS评分比较    治疗前，两组MoCA各维度评分、NIHSS评分比较差异无统计学意义；治疗后，两组MoCA各维度评分均高于治疗前，NIHSS评分均低于治疗前，且观察组MoCA各维度评分均高于对照组，NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2～3。

表2    两组治疗前后MoCA评分比较（x±s，分）

Table 2  Comparison of MoCA scores between the two groups before and after treatment (x±s, scores)

续表2

注：与本组治疗前比较，^aP＜0.05

表3    两组治疗前后NIHSS评分比较（x±s，分）

Table 3  Comparison of NIHSS scores between the two groups before and after treatment (x±s, scores)

注：与本组治疗前比较，^aP＜0.05

2.4    两组治疗前后神经功能指标比较    治疗前，两组GFAP、NSE、S100β、UCH-L1水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组GFAP、NSE、S100β及UCH-L1水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4    两组治疗前后神经功能指标比较（x±s）

Table 4  Comparison of neurological function indicators between the two groups before and after treatment (x±s)

注：GFAP，胶质纤维酸性蛋白；NSE，神经元特异性烯醇化酶；UCH-L1，泛素羧基末端水解酶-1。与本组治疗前比较，^aP＜0.05

2.5    两组不良反应发生情况比较    观察组未出现出血、溶栓后再闭塞，但出现腹泻1例、眩晕头痛1例，不良反应发生率为4.76%（2/42）；对照组发生出血2例、溶栓后血管再闭塞1例、腹泻2例、腹泻2例，不良反应发生率为16.67%（7/42），两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（x²=1.991，P=0.158）。

3  讨论

脑梗死因脑血管狭窄、闭塞阻碍脑血管血流循环引发脑组织缺血缺氧、坏死，因此，改善脑组织供血量、脑血管血流、神经损伤程度是治疗脑梗死的关键^[9]。Vmean、Qmean反映脑血管平均血流速度、血流量，Pwv反映脑血管弹性，CP反映脑血管微循环状况，DR与脑血管自身调节功能相关^[10]。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）；治疗前，两组Pwv、CP、Vmean、Qmean、DR比较差异无统计学意义；治疗后，两组Pwv、CP及DR均小于治疗前，Vmean、Qmean均大于治疗前，且观察组Pwv、CP及DR均小于对照组，Vmean、Qmean均大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明茴拉西坦联合静脉溶栓治疗具有较好疗效，可改善脑血管血液循环。rt-PA与梗死部位纤溶酶具有较高亲和性，能与其结合形成复合体，加快梗死疏通进程，恢复脑部血流量，改善脑组织缺血缺氧，而茴拉西坦可通过提高磷脂、葡萄糖等物质利用度，促进神经元细胞兴奋性与反应性升高，进而进一步改善患者治疗效果^[11]。本研究结果显示，治疗前，两组MoCA各维度评分、NIHSS评分比较差异无统计学意义；治疗后，两组MoCA各维度评分均高于治疗前，NIHSS评分均低于治疗前，且观察组MoCA各维度评分均高于对照组，NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示茴拉西坦联合溶栓治疗可改善患者认知功能障碍。茴拉西坦主要成分为阿尼西坦，可穿过血脑屏障选择性对中枢神经系统产生作用，增加海马区乙酰胆碱释放，加强胆碱能传递，促进磷脂吸收且与蛋白质合成，提高记忆力，改善认知功能^[12]。GFAP为星形胶质细胞的特异性标志物，具有保护神经元、营养促进等作用，NSE、S100B、UCH-L1可反映神经损伤程度，且上述指标在健康状态下血清含量较少，伴随脑梗死发生神经元功能异常，脑组织损伤而大量释放进入外周血中，因此，可用于判定神经功能受损程度^[13]。本研究结果还显示，治疗前，两组GFAP、NSE、S100β、UCH-L1水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组GFAP、NSE、S100β及UCH-L1水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），表明茴拉西坦联合溶栓治疗可改善患者神经功能。有研究表明，脑梗死患者发病后其缺血半暗带周围仍有一定数量神经元细胞未完全坏死，恢复缺血半暗带去血流可有效提升患者神经功能^[14]。rt-PA溶解血栓后，脑部组织血流逐渐恢复，侧支循环形成及代偿机制激活使缺血半暗带区得到血流灌注，促进神经元细胞恢复，改善神经功能，而茴拉西坦作为γ-氨酪酸的衍生物，能有效保护、激活并修复神经细胞，从而改善神经功能^[15]。本研究结果还显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，这可能是由于研究样本量不足引起，还需增大样本量进一步深入探讨。

综上所述，对脑梗死患者予以茴拉西坦联合溶栓治疗临床疗效显著，可改善患者认知功能、神经功能且富有安全性，值得临床推广。

参考文献

[1]    朱烨,吴雅利,李宝香,等.丁苯酞联合阿替普酶对急性脑梗死患者神经功能、认知功能和Hcy等血清学指标的影响[J].中国药房,2018,29(8):1095-1098.

[2]    中国卒中学会科学声明专家组.急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明[J].中国卒中杂志,2017,12(3):267-284.

[3]    赵继来,袁凤来,胡玲玲,等.溶栓联合丁苯肽氯化钠治疗急性脑梗死的疗效分析[J].基因组学与应用生物学,2018,37(1):95-101.

[4]    周曾,凤兆海,徐竞,等.丁苯酞联合低剂量重组组织型纤溶酶原激活物静脉溶栓治疗超早期脑梗死老年患者的疗效观察[J].天津医药,2023,51(10):1141-1146.

[5]    张宝瑞,王龙安,秦历杰.丁苯酞联合溶栓治疗老年人急性脑梗死的疗效分析[J].中华老年医学杂志,2021,40(9):1126-1129.

[6]    中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018,51(9):666-682.

[7]    KWAH LK, DIONG J. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)[J]. J Physiother, 2014,60(1):61.

[8]    张立秀,刘雪琴.蒙特利尔认知评估量表中文版的信效度研究[J].护理研究,2007,21(31):2906-2907.

[9]    崔凌.芬戈莫德联合阿替普酶静脉溶栓治疗对缺血性脑卒中患者脑血流动力学、血清炎症因子及神经功能缺损的影响[J].实用医院临床杂志,2020,17(4):110-113.

[10]  陈静,谢闯洲.神经介入联合阿替普酶静脉溶栓对急性缺血性脑卒中患者脑血流动力学及神经功能的影响[J].海南医学,2020,31(5):579-581.

[11]  柴娟,张潇潇,李丹,等.茴拉西坦对局灶性脑缺血再灌注损伤模型大鼠的神经保护作用[J].中国药业,2022,31(2):28-31.

[12]  李超,熊兰,卢元明.银杏叶提取物联合茴拉西坦治疗血管性痴呆疗效观察[J].陕西医学杂志,2023,52(6):737-740.

[13]  夏月华,邱晓华.丹红注射液联合重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗急性脑梗死的疗效及对血清氧化/抗氧化指标、炎症指标、神经功能指标的影响[J].实用医院临床杂志,2020,17(6):193-196.

[14]  辛佳,赵喜庆,张利,等.金纳多注射液联合rt-PA静脉溶栓对急性脑梗死患者神经功能缺损及血清因子的影响[J].医学综述,2019,25(19):3949-3952.

[15]  叶荣洲,吴海云,杨志燕,等.茴拉西坦配合血塞通对老年急性脑梗死患者脑血流及血清TLR4/NF-κB信号通路的影响[J].中国老年学杂志,2022,42(15):3649-3653.