生血宁片对肿瘤放化疗白细胞减少症患者免疫功能及外周血人凋亡因子、人凋亡因子配体水平的影响

（南昌市第一医院肿瘤科，江西    南昌    330006）

摘要：目的    探讨生血宁片对肿瘤放化疗白细胞减少症患者免疫功能及外周血人凋亡因子（Fas）、人凋亡因子配体（FasL）水平的影响。方法    选取2019年9月至2020年9月在南昌市第一医院治疗的80例放化疗白细胞减少症患者作为研究对象，根据随机数字表法分为对照组与观察组，每组40例。对照组给予鲨肝醇片联合利可君片，观察组给予生血宁片，均持续治疗4周。比较两组治疗后临床疗效、治疗前后血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、Fas、FasL水平。结果    观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组血清IgA、IgG、IgM水平高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组外周血Fas、FasL水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论    生血宁片治疗肿瘤放化疗白细胞减少症能够改善患者的免疫功能，抑制细胞凋亡，疗效显著。

关键词：生血宁片；肿瘤；放化疗；白细胞减少症；免疫功能

Effects of Shengxuening tablets on immune function and peripheric blood human apoptotic factor and human apoptotic factor ligand levels in patients with leukopenia of tumor radiotherapy and chemotherapy

GAN Lin, SONG Jianping, XU Jun

（Department of Oncology, Nanchang First Hospital, Nanchang, Jiangxi, 330006, China）

Abstract: Objective  To explore the effects of Shengxuening tablets on the immune function and peripheric blood human apoptotic factor (Fas) and human apoptotic factor ligand (FasL) levels in patients with leukopenia of tumor radiotherapy and chemotherapy. Methods  A total of 80 patients with leukopenia of tumor radiotherapy and chemotherapy were admitted to Nanchang First Hospital from September 2019 to September 2020 as the research subjects, they were divided into control group and observation group according to the random number table method, with 40 cases in each group. The control group was given Shauganalcohol tablet and Likejun tablet, and the observation group was given Shengxuanning tablet, both groups were treated for 4 weeks. The clinical efficacy of the two groups was compared after treatment, the serum levels of IgA, IgG, IgM, Fas and FasL of the two groups were compared before and after treatment. Results  The total effective rate of observation group was higher than that in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). After treatment, the levels of serum IgA, IgG and IgM of the two groups were higher than before treatment, and the observation group was higher than the control group, the differences were statistically significant (P<0.05); the levels of peripheral blood Fas and FasL of the two groups were lower than before treatment, and the observation group was lower than the control group, the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusion  Shengxuening tablets can improve the immune function and inhibit cell apoptosis with better efficacy.

Key words: Shengxuening tablets; Tumor; Radiation and chemotherapy; Leukopenia; Immune function

恶性肿瘤是机体在各种致病因素作用下因细胞异常增殖而形成的局部肿块，会侵犯转移至周边组织，而肿瘤细胞的转移往往是导致患者死亡的原因。目前临床主要的治疗手段是放化疗，但副作用严重，可导致患者免疫功能下降、骨髓抑制等，从而引起白细胞减少症^[1-3]。中医认为，白细胞减少症归属“虚劳”，恶性肿瘤正气内虚、脾肾虚损，放化疗药物邪毒内侵，伤及气血^[4-5]。患者白细胞过度减少，可导致放化疗无法进行，严重影响治疗效果。鲨肝醇片和利可君片是临床针对此症的常用药物，可以提高患者白细胞水平，但是疗效并不理想^[6]。生血宁片的主要成分是蚕砂的提取物，可以提升机体造血能力，刺激骨髓功能，临床上可将其应用于缺铁性贫血属气血两虚证者。基于此，本研究旨在探讨生血宁片对肿瘤放化疗白细胞减少症患者免疫功能及外周血人凋亡因子（human apoptotic factor，Fas）、人凋亡因子配体（human apoptotic factor ligand，FasL）水平的影响，现报道如下。

1  资料与方法

1.1    临床资料    选择2019年9月至2020年9月在南昌市第一医院诊治的80例放化疗白细胞减少症患者作为研究对象，根据随机数字表法分为观察组与对照组，每组40例。对照组女19例，男21例；年龄40～55岁，平均（46.75±6.31）岁；癌症类型：肝癌7例，胃癌9例，肺癌11例，乳腺癌6例，食管癌7例。观察组女20例，男20例；年龄40～55岁，平均（47.64±5.93）岁；癌症类型：肝癌7例，胃癌8例，肺癌12例，乳腺癌6例，食管癌7例。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准（审批号：KYLX2022015）。

诊断标准：西医参照《血液病诊疗指南》^[7]中关于白细胞减少症的标准，中医参照《临床中医内科学》^[8]中关于虚劳的标准。纳入标准：①符合中西医诊断标准者；②1周内接受过放化疗者；③患者中性粒细胞计数＜1.8×10⁹/L，白细胞计数＜4.0×10⁹/L，以连续两次检测数值为准；④患者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：①合并重要器官严重疾病者；②合并有免疫功能疾病者；③妊娠或哺乳期妇女；④对本研究涉及药物过敏者。

1.2    方法    对照组口服鲨肝醇片（常州四药制药有限公司，国药准字H32023769，规格：50 mg/片），每次50 mg，每天3次；利可君片（江苏吉贝尔药业有限公司，国药准字H32025444，规格：20 mg/片），每次20 mg，每天3次。观察组口服生血宁片（武汉联合药业有限公司，国药准字Z20030088，规格：250 mg/片），每次500 mg，每天3次。治疗周期均为4周。两组患者皆需定期检查体内白细胞情况，若白细胞计数＜2.0×10⁹/L，则需要静脉注射重组人粒细胞刺激因子注射液（齐鲁制药有效公司，国药准字20123003，规格：150 μg/支）150 μg，每天1次，用药至复查白细胞计数＞2.0×10⁹/L为止。

1.3    观察指标     ①临床疗效。参照《血液病诊疗指南》^[7]：显效，症状消失，连续两次白细胞计数＞4.0×10⁹/L；有效，症状缓解，白细胞计数明显升高但＜4.0×10⁹/L；无效，患者临床症状表现及白细胞计数均无变化。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②IgA、IgG、IgM水平。分别于治疗前和治疗后两个时间点采集患者空腹静脉血5 ml，其中3 ml血液以2 500 r/min，离心半径8 cm离心10 min，使用酶联免疫分析仪（山东博冠生物技术有限公司，型号：BK-EL10A）检测分离血清的IgA、IgG、IgM水平。③外周血人凋亡因子（Fas）、人凋亡因子配体（FasL）水平：分别于治疗前和治疗后两个时间点取患者的上述静脉血2 ml，使用流式细胞仪（深圳唯公生物科技有限公司，型号：EasyCell 103A0）检测外周血Fas、FasL水平。仪器及试剂盒由美国贝克曼柯尔特公司提供，严格按照说明书操作。

1.4    统计学方法    采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计量资料以“x±s”表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用x²检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1    两组临床疗效比较    观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1    两组临床疗效比较[n(%)]

2.2    两组血清IgA、IgG、IgM水平比较    治疗前，两组血清IgA、IgG、IgM水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组患者血清IgA、IgG、I gM水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2    两组治疗前后血清IgA、IgG、IgM水平比较（x±s,g/L）

2.3    两组治疗前后Fas、FasL水平比较    治疗前，两组Fas、FasL水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组Fas、FasL水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3    两组治疗前后 Fas、FasL水平比较（x±s，g/L）

注：Fas，外周血人凋亡因子；FasL，人凋亡因子配体

3  讨论

临床常采用放化疗方法抑制肿瘤生长繁殖。肿瘤患者放化疗后常出现白细胞减少症，是治疗中常见的一种不良反应，其主要是指患者外周血白细胞数量持续性低于正常数值的病理状态，机体免疫损伤、血液系统疾病、代谢功能紊乱等均为发病机制。患者白细胞水平可大幅下降，轻度者对机体无特殊损害，若随着白细胞减少程度逐渐加重，可致使机体免疫力低下，因此易出现严重感染，更为严重者可出现败血症，导致重要器官功能衰竭的出现，对患者生命安全造成威胁^[9-10]。临床常用鲨肝醇片和利可君片升高白细胞水平，利可君片可以增强骨髓造血系统功能，鲨肝醇片增加体内造血因子含量，但单独应用效果欠佳。

中医认为，放化疗的恶性肿瘤患者因脾肾虚损又邪毒内侵，致使骨髓虚空，全身失养，正气耗伤，且中医认为白细胞减少症主要属虚证，由心、脾、肝、肾等脏器功能亏损所致，本虚（脾肾两虚）是导致白细胞减少症发病的主要原因，“血者水谷之精也，生化于脾”，若脾虚则血之化生无源，肾脏主骨藏精生髓，血为精所化，若肾虚则髓不得满，血不能化。另一方面，瘀血凝结、热毒侵袭亦是加重病情的重要因素，放化疗在杀伤癌细胞的同时，对自身免疫系统亦有明显损伤，患者易伤阴耗气，使得机体正气亏虚，价值脾胃运化功能失常，进而患者可出现神疲乏力、腹胀纳差等情况，临床上治疗应以益气补血、健脾补肾为主^[11-12]。生血宁片可通过刺激造血干细胞，提高全血细胞水平，具有益气补血的效果^[13]。其有效成分铁叶绿酸钠是一种叶绿素衍生物，与人体促红细胞生成素相似。IgA、IgG、IgM都是人体重要的免疫球蛋白，具有抗体活性，也是体液免疫应答的主要反应物质，可用于抗体的检测，在多种疾病中都可以起一定的诊断意义，其数值升高可能会引发中耳炎、扁桃体炎、尿路感染等疾病，进而临床上借助对其水平变化的检测有助于对患者的病情发生及进展进行评估，便于后续制定针对性治疗及干预方案^[14]。患者经放化疗，免疫系统受损伤，机体免疫球蛋白水平也随之大幅下降^[15]。叶绿酸钠盐是理想的血红细胞赋活剂，有研究表明，叶绿酸钠盐能促进骨髓红系祖细胞和巨噬系祖细胞的增殖，并提升血清铁含量和转铁蛋白饱和度，明显增加血液中白细胞、血小板、 血红蛋白水平，促进多能干细胞恢复其分化功能，进而改善机体的免疫功能。本研究结果显示，治疗后，观察组总有效率及血清IgA、  IgG、IgM水平均高于对照组（P<0.05），提示相比鲨肝醇片和利可君片，生血宁片治疗肿瘤放化疗白细胞减少症能够明显提高患者机体免疫球蛋白水平，改善免疫功能，疗效显著。Fas和FasL是重要的信号通路，二者的表达水平反映细胞凋亡程度及免疫情况。Fas在大多数的淋巴细胞中表达，FasL在活化T细胞、自然杀伤细胞中表达，在促凋亡活性的基础上，亦可诱导促炎症细胞因子的大量释放。Fas、FasL表达量升高反映机体细胞凋亡率的上升和免疫力下降^[17]。有研究指出，铁叶绿酸钠抗氧化作用广泛，可以阻遏过氧化氢对细胞的损伤，将机体自由基进行清除，对造血微环境起到保护作用，减缓细胞老化、凋亡的速度，从而抑制Fas、FasL的表达^[18]。本研究结果显示，治疗后，观察组Fas、FasL水平显著低于对照组（P<0.05），提示使用生血宁片相比使用鲨肝醇片和利可君片治疗肿瘤放化疗白细胞减少症，可以有效降低患者外周血Fas、FasL水平，抑制细胞凋亡，与朱彤等^[19]的研究结果相符。

综上所述，使用生血宁片治疗肿瘤放化疗白细胞减少症能够改善患者免疫功能，抑制细胞凋亡，疗效显著，值得临床推广应用。

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