β—内酰胺类抗生素的合理应

β—内酰胺类抗生素是多年来临床上广泛使用的一类抗生素,此类抗生素具有安全、有效、经济的特点。但如果不合理应用就会造成不良后果，特别是过敏性休克和耐药菌株的不断扩大，给临床治疗带来很大影响。为了合理应用β-内酰胺类抗生素，现就此类抗生素的一些基本知识和在使用中应注意的问题作一下简述，以便使我们共同遵守卫生部颁发的《抗菌药物临床应用指导原则〉，使β-内酰胺类抗生素更好的发挥其应有的作用。

一、β-内酰胺类药物分类∶按化学结构分为青霉素类、头孢菌素类、其它β-内酰胺类。

二、药物作用机制;细菌细胞壁除具有维持细菌正常形态和物质交换功能外，主要用以保持菌体内高渗透压。细菌细胞壁的主要成分是粘肽，其网状结构的多糖股架是由N-一线葡糖胺、N-乙酰胞壁酸通过肽链经β-1。4糖苷键连接、交叉排列而成。而肽链的交叉连接是由转肽酶完成的。β-酰胺类药物结构中的β-内酰胺环与转肽酶底物粘肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸的末端结段结构相似并且有相似的构象，竞争性与转肽酶活性中心以共价键结合，使酶失活，使粘肽的两股线性多糖链不能交叉连接，致细胞壁缺损，，失去保护屏障。菌体内渗透压高，环境中水分不断渗入，使细胞肿胀、变形、破裂。. β-内酰胺类抗生素之所以能和细菌结合，是因为在细菌胞浆膜上存在青霉素结合蛋白（PBPS）,即PBPS是青霉素受体，本身又具有转肽酶的作用。

三、细菌耐药性与细菌耐药性的产生机制:1。细菌耐药性是指细菌对药物的相对抗性，耐药程度一般以该药对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。判断某细菌对某一药物是敏感还是耐药，临床上通常以该药物治疗浓度与该药对细菌的MIC的相对关系而定。如果该药物的治疗浓度大于MIC为敏感，反之为耐药。2。耐药性产生机制：（1）产生灭活酶，细菌在反复接触抗生素后能产生内β-内酰胺酶，此种酶是一种水解酶，能够使β-内酰胺环水解开环而灭活。同时，此酶还能与某些耐酶β-内酰胺抗生素迅速结合，阻止药物与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白(PBPS)结合，进而不能影响细菌细胞壁的合成，使耐酶β-内酰胺类抗生素药效降低或失效
（2）改变细胞膜通透性；细菌的R质粒可诱导产生新的蛋白，阻碍了细菌细胞壁上的水孔的通透性，使药物无法进入。铜绿假单胞菌对β-内酰胺类抗生素的固有耐药性是由于细菌外膜限制抗生素分子的透入而产生耐药。
（3）菌体内靶位结构改变；由于青霉素结合蛋白(PBPS)结构改变，或者合成数量增多，或者产生新的PBPS，都会使之与药物亲和力下降，若想恢复特有的亲和力，则需一定的时间。
（4）细菌药物溢出系统的改变；细菌胞浆膜上存在主动外排系统，是一组由转运子、外膜蛋白和附加蛋白共同组成的跨膜蛋白。β-内酰胺类抗生素药物分子能被跨膜蛋白主动通过外膜蛋白排除到胞浆膜外，从而不能与青霉素结合蛋白(PBPS)结合或结合减少而耐药.
（5）  细菌染色体上天然就存在抗生素敏感基因，这种基因通过基因突变可变成耐药基因，原来对某种β-内酰胺类抗生素敏感的菌株就转变成为对这种药物不敏感的耐药菌株。
（6）缺乏自溶酶  有些细菌对β-内酰胺类抗生素杀菌作用下降、或者浓度较低时，本身自溶酶减少而耐药。

四、主要的内酰胺类抗生素的药理作用与适应症
（1）青霉素类：青霉素类抗生素抗菌作用强，在细菌繁殖期内低浓度抑菌，高浓度杀菌。必要时可适当增加药物剂量和(或)给药时间。但药物浓度达到一定时，抗菌作用与药物浓度无关，所以不能无故加大药物剂量和(或)给药时间。
1．青霉素：青霉素G钾盐或纳盐干粉性质稳定，但水溶液性质极不稳定，主要用于G+菌、G-球菌、螺旋体感染。
2．半合成青霉素：（1）耐酸青霉素；青霉素V钾；耐酸，不耐酶，不宜用于严重感染。（2）耐酶青霉素；苯唑青霉素等。耐酶、耐酸，主要用于耐药金匍菌感染，对MRSA(耐甲氧西林金匍菌）无效。（3）广谱青霉素；氨苄西林、阿莫西林，对G-菌也有效，耐酸，不耐酶，不能用于葡萄球菌感染。合用内酰胺酶抑制剂可扩大抗菌谱。（4）抗绿脓杆菌广谱青霉素；羧苄西林、美洛西林。不耐酶。

（2）头孢菌素类：第一代头孢菌素虽对青霉素酶稳定，但仍可被G-菌产生的β-内酰胺酶所破坏。对G+菌作用强，主要用于耐药金匍菌、溶血性链球菌和肺炎球菌所致的感染。对肾有一定毒性。第二代头孢菌素对G+菌的抗菌作用不及第一代，但对G-菌有明显作用，对厌氧菌也有一定作用。对β-内酰胺酶稳定，肾毒性小于第一代。。本代药物适应于一般产酶耐药阴性杆菌引起的感染和敏感的阳性和阴性细菌引起的感染。第一代、第二代对铜绿假单胞菌无效。第三代头孢菌素对G+菌作用不及第一、二代，对G-菌包括肠杆菌类、铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强的作用。对β-内酰胺酶有较高的稳定性。本代药物适应于敏感肠杆菌科细菌等G-杆菌所致的严重感染。对肠球菌属、难辨梭状芽孢杆菌无效。对厌氧菌感染不够理想，对治疗腹腔、盆腔感染时若与抗厌氧菌药物联合应用，效果佳。对化脓性链球菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感的葡萄球菌所致的各种感染有一定作用，但并非首选药。注射用头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用较强。本代口服制剂对铜绿假单胞菌无效。第四代头孢菌素在7-氨基头孢烷酸母核C3位引用了含有带正电荷的季铵苯环基团。由于化学结构的改变，本代药物更易通过G-杆菌的细胞外膜，更易与青霉素结合蛋白(PBPS)结合，并且对β-内酰胺酶更加稳定。所以适应于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。对G+菌、G-菌均有较高疗效。

（3）新型β-内酰胺类：有内酰胺环但无青霉素和头孢菌素结构。主要有：
1、碳青霉烯类；此类药物抗菌谱最广，抗菌作用最强，对β-内酰胺酶高度稳定；但剂量偏高时易出现中枢神经系统毒性、消化道反应、血栓性静脉炎。药物有亚安培南、美洛培南。
亚安培南在体内迅速被肾分泌的脱氢肽酶水解，要与酶抑制剂西拉司汀混合制成注射剂——太能，静脉注射。美洛培南对脱氢肽酶稳定。
2、单环β-内酰胺类：药物有氨曲南、卡芦莫南
仅对G-杆菌有抗菌活性（易与PBP-3结合，G+菌无PBP-3）对厌氧菌无效、对不动杆菌无效，对绿脓杆菌、肠杆菌、流感杆菌、淋球菌作用强。与内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类抗生素和用疗效增加、毒性减轻。
3、氧头孢烯类药物有拉氧头孢、氟氧头孢。
抗菌谱广，抗菌作用强度与头孢他啶相似，抗厌氧菌作用强，拉氧头孢结构中有甲硫四唑环，能引起凝血功能障碍，有出血倾向。
4、内酰胺酶抑制剂：药物有克拉维酸、舒巴坦等。单用抗菌活性低，但可抑制G+\G-菌产生的β-内酰胺酶，与多种内酰胺酶类药物合用时，抗菌作用明显增强。
β-内酰胺类抗生素安全、有效。正确应用则会及时解除病人痛苦。如果滥用，不但给病人增加负担，还会使我们面对细菌感染束手无策，所以在临床上应共同遵守卫生部颁发的《抗菌药物临床应用指导原则》，让抗生素更好地为人类服务。