血浆B型利钠肽对肝硬化患者疗效的预测作用

肝硬化患者可伴发肝硬化性心肌病，血浆B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平增高，并且与肝功能Child pugh积分、疾病的严重程度相关，在国内外文献均已有诸多报导。但血浆BNP水平与肝硬化患者的治疗效果、预后是否相关，国内罕见报导。本研究旨在检测肝硬化患者治疗前血浆BNP水平，判断其与疗效、预后可能的关系。

对象与方法

一、 临床研究对象
为我院肝硬化住院患者37例，男33例，女4例,年龄29～75岁,平均（56.9±11.29）岁。肝硬化诊断标准以肝组织活检和（或）CT、B超及临床生化肝功能检查证实为准，近期有上消化道出血的病例除外，临床无气短、呼吸窘迫等心衰表现，无其它重要脏器疾病，心电图无重要异常发现（如频发室早）；有并发糖尿病、肿瘤、或X线检查有心影增大、近期应用利尿剂、β受体阻滞剂和血管肾张素转化酶抑制剂等有可能导致BNP血浆浓度变化的病例除外。其中乙肝后肝硬化25例，酒精性肝硬化9例，血吸虫性肝硬化2例，继发性胆汁性肝硬化1例。按经典Child Pugh分级法依次分成Child Pugh A级(5～6分)9例,B级(7～9分)15例,C级(11～15分)13例。所有肝硬化病人治疗后进行疗效评价，并按疗效分为有效组与无效组。

二、观察指标
1．所有入选病例均检测血浆BNP水平、肝功能、凝血酶原时间（PT）、部分凝血酶原时间（APTT）、血肌酐、尿素氮、B超、心电图。同时记24小时尿量、每天测体重、腹围。
2．疗效判定标准：参考国内有关文献，⑴显效：肝功能各项指标下降至正常水平、PT、APTT恢复正常，有腹水的则B超示腹水消失或少量。⑵好转：肝功能各项指标下降但未至正常水平、PT、APTT好转，有腹水的则B超示腹水液性暗区厚度减少50%左右。⑶无效：肝功能各项指标未下降甚至上升，有腹水的则B超示腹水不减或增多。显效与好转病例合计入有效组，判断疗效由未参与该项研究的医师完成。

三、方法与试剂
1．血浆BNP浓度测定：早晨空腹抽肘静脉血约1.5ml，置于已经加入乙二胺四乙酸钠（EDTA-Na）溶液的试管中，在4小时内送检。试剂盒采用美国BIOSITE公司的BNP试剂盒，在Triage Meter Plus全自动测定仪上使用免疫荧光定量法测定，由未参与该研究的技术人员操作。
2．肝肾功能等其它生化指标检测：在医院临床生化实验室常规进行。
3．治疗方法：所有患者均接受护肝、退黄、利尿、白蛋白支持等常规的肝硬化治疗方案。

四、统计学方法
应用SPSS 13.0统计软件，测得数据以 ±S表示，有效组与无效组治疗前BNP值比较采用t检验。

结    果
37例肝硬化患者中，显效10例，有效14例，合计总有效数24例，BNP均值为45.78±56.55pg/ml；无效13例，BNP均值为111.88±73.81pg/ml，肝硬化患者治疗后无效的患者其治疗前BNP值要明显高于有效者，t检验显示有效病例与无效病例间BNP值差异有统计学意义（P=0.004），结果总结见表1。
表1 有效组与无效组血浆BNP测值的比较（ ±S）

讨    论
BNP是利钠肽家族的成员，利钠肽（natriuretic peptide，NP）家族是一组结构上都有一个17-氨基酸二硫化物环的心血管肽类激素。具体包括心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、BNP、C型利钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP），D型利钠肽（dendroaspis natriuretic peptide，DNP）又称树眼镜蛇属NP，以及尿扩张素（urodilatin）等多种形式。

BNP由心房和心室共同分泌，但左心室是最主要的分泌场所，其分泌与心室壁张力和压力增加有关。BNP的调控主要在转录水平，很少受到外界因素如姿势、盐负荷改变、快步行走等的影响，在健康人静脉血中的浓度很低且波动很小；只有在相对较长时间的刺激下，经过mRNA的表达增加，才导致BNP的合成及分泌增加。因此BNP比ANP更能较为准确地反映机体的心血管机能状态。

BNP的生理作用主要有扩张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放及抑制交感神经的过度反应、促进尿钠排泄、减少水钠潴留，参与调节血压、血容量及盐平衡，最近有研究显示BNP对冠状动脉系统也有血管扩张作用，还可抑制心肌纤维化、血管平滑肌细胞增生等。

BNP基因在衰竭的左心室心肌细胞中高度表达，当心脏收缩功能下降时，心脏每分钟输出量增大，心房和心室淤血；心房和心室腔的增大，进一步使得心房和心室肌张力增高。从而刺激心肌细胞BNP基因的快速表达，BNP随即分泌进入血液循环，发挥相应的生理作用，因此血浆BNP浓度增高可明确提示存在左心室功能障碍。目前BNP的检测目前主要应用于充血性心力衰竭（CHF）的临床诊断、心源性与非心源性致病因素的鉴别、心功能不全的评价、急性心肌梗死（AMI）的预后判断等[6]。血浆BNP浓度可随年龄的增长而增长，但在70岁以下的人群中并不显著，不同性别间的BNP浓度则无差别。

已有多篇文献报导肝硬化患者存在心功能不全，由于其发生机制主要与心肌损伤有关，因而有学者称之为肝硬化性心肌病。肝硬化患者并发肝硬化性心肌病，是多种因素共同作用的结果，包括β肾上腺素能信号传导异常、心肌兴奋收缩耦联障碍，心肌细胞膜流动性下降，离子通道功能受损而诱发心律失常，心室肥厚、心室肌顺应性下降，以及肝硬化时众多心脏抑制因子对心脏的抑制作用等等。同时肝硬化性心肌病与肝肾综合征一样是肝硬化疾病发展到一定阶段的结果，肝硬化性心肌病的心功能状态与肝硬化的疾病严重程度有着密切关系。而目前血浆BNP水平已作为诊断心力衰竭、判断预后、以及指导治疗的一项有效指标，因此我们推测肝硬化患者治疗前的血浆BNP水平也同样与肝硬化的疗效及预后有关。国外已有研究表明，肝硬化患者的血浆BNP水平增高，可提示肝硬化性心肌病的的存在，并且血浆BNP水平与肝硬化的疾病严重程度相关。我们的研究结果显示肝硬化患者治疗后无效的患者其治疗前BNP水平要明显高于有效者（111.88±73.81 pg/ml 比45.78±56.55 pg/ml ，P=0.004），证明肝硬化患者治疗前的血浆BNP水平与疗效有关，可在一定程度上预测疗效，并且在接着随访的37例患者中有3例死亡，其中2例为BNP高值病例（分别为135、267pg/ml），说明高血浆BNP值可能提示疗效及预后不良，具体临界值的确定及应用，有待于进一步的专门研究。但是血浆BNP则受到的影响因素众多，快速合成，快速释放，半衰期只有约20分钟，波动性较大，如在近期有明显上消化道出血或已经接受过诸如利尿、输注白蛋白等治疗的患者其血浆BNP水平往往偏低，所以临床具体应用时还应结合传统的肝功能Child Pugh分级，根据病情作出正确判断。

总之治疗前血浆BNP水平结合传统的Child Pugh分级有助于我们更好地评价肝功能状况、判断疗效及预后。

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