妊娠合并哮喘的药物应用和安全性探讨

[摘要]  支气管哮喘在妊娠期妇女中较常见，由于妊娠期的特殊性，治疗要兼顾母亲和胎儿的安全。因为担心药物的副作用，很多妊娠期的哮喘患者未能得到适当的治疗，导致母体和胎儿的伤害。本文为进一步探讨妊娠合并哮喘的合理治疗方法，对妊娠合并哮喘的药物应用与母婴安全性的认识进行综述
　　[关键词]  妊娠期哮喘;治疗;母婴安全

　　有文献报道,妊娠期哮喘的发病率为3.8%～8.4%。妊娠合并哮喘约占孕产妇0.4%～3.0%[1]。在有哮喘病史的女性中，有55%在妊娠期间会有一次哮喘急性发作。重症哮喘及哮喘持续状态可造成胎儿宫内缺氧，发育迟缓甚至死亡。孕妇和家属过分担心药物的副作用，使很多妊娠期的哮喘患者未能得到适当的治疗，从而不同程度地造成母体和胎儿的伤害。

　　1  妊娠与哮喘的相互影响
　　妊娠期间哮喘的病情变化难以早期识别，其中1/3加重，多发生在妊娠第29至36周；1/3好转，1/3无特殊变化。有0.2%发生哮喘持续状态，有10%的孕妇在分娩时哮喘急性发作。大多数患者在产后3个月病情恢复至孕前水平[1]。哮喘发作时，特别是重症哮喘及哮喘持续状态如处理不当，将对孕妇及胎儿造成严重影响。
　　1.1  妊娠对哮喘的影响
　　妊娠可以引起哮喘病情的变化。较重的哮喘在妊娠期趋向于恶化，而较轻微的哮喘则趋于稳定或改善。导致哮喘恶化的因素有：(1)机械性因素：随着子宫增大，横膈逐渐增高，胸廓横径增加，可致残气量和功能残气量明显降低，通气和耗氧量增加，可提高呼吸中枢对CO2的敏感性，导致过度通气，甚至呼吸性碱中毒；雌激素、cGMP、前列腺素(PG)P2a增高，可引起支气管平滑肌痉挛[2]。(2)胎儿及胎盘产生一种易感物质而导致免疫球蛋（1gE）升高。（3）孕育女性胎儿[3]及妊娠前是重症哮喘患者。
　　1.2  哮喘对妊娠的影响
　　1.2.1  对孕妇的影响  据报道哮喘孕妇发生先兆子痫、早产及围产期死亡率增加[4]。有报导38例妊娠合并哮喘，发现孕妇剧吐、阴道出血、妊高征等发生率较正常孕妇增加两倍，围产期病死率约可增加两倍。
　　1.2.2  对胎儿的影响  哮喘对胎儿的最大危害是低氧血症和呼吸性碱中毒，后者尤为重要，这是因为子宫血供减少[2]。文献报道，哮喘孕母的新生儿低氧血症发生率、低体重儿及新生儿死亡率较正常产妇为高。近期的临床研究表明，哮喘对人体的影响主要与哮喘是否得到及时控制有密切关系。多数病人应用激素后，哮喘得到良好控制，早产、低体重儿及畸胎发生率未增加，无母婴死亡。但在发生哮喘持续状态时，早产及低体重儿的发生率明显增加。因此，采取适当有效的治疗措施可以减少甚至消除哮喘对妊娠的不良影响[4]。

　　2  妊娠合并哮喘的治疗
　　2.1  用药原则  尽可能使用非药物疗法；对孕妇、胎儿安全性尚不确定的药物尽量避免使用；如需要用药，将药剂量控制在最低水平；首选吸入方式给药，减少口服或注射用药。
　　2.2  常用的药物  治疗上要兼顾孕妇及胎儿的安全。因哮喘本身就对胎儿和孕妇有害，故目前认为积极的药物治疗是必要的。以往习惯认为哮喘是由支气管痉挛引起的，治疗上以解痉为主，现在则认为是以气道慢性高反应性炎症的表现为主，因此治疗的关键也从缓解发作转移到预防发作的抗炎治疗[5-6]。以吸入型糖皮质激素为首选，适当配合使用茶碱类和β2受体激动剂。
　　2.2.1  抗炎药物  （1）糖皮质激素：研究表明，为了改善长期预后，哮喘的治疗应集中在阻止和减少炎性反应。吸入糖皮质激素是最有效的长期治疗方法，并且是所有持续型哮喘的最佳选择。其作用机制包括调节细胞因子和使趋化肽产生作用，抑制二十碳四烯酸类合成的作用，显著抑制嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和其他白细胞在肺组织中聚集的作用和降低血管通透性[7]。其中布地奈德是妊娠期最常用、最安全的药物，常用量为(200～1600)μg/d，不会对胎儿产生不良影响。其他吸入糖皮质激素还有丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松，但FDA将这两种药物归类为C类药物。而常用的口服剂型是泼尼松，在孕期每日服用≤10mg，对孕妇及胎儿很少发生不良反应，病情严重时可每日增至30～40mg，连续用3～7天，逐渐减量至每日1次顿服，并渐过度为吸入糖皮质激素治疗。（2）色甘酸钠和奈多罗米钠：两者也是治疗妊娠合并哮喘的首选药物。它们通过抑制肥大细胞的脱颗粒作用、减弱呼吸神经的反射、抑制嗜酸性细胞和中性粒细胞在肺上皮的积聚,从而起到抗炎、纠正异常呼吸的作用。此类药物无支气管扩张作用，可作为预防性用药[8]。（3）白三烯调节剂：该类药物包括白三烯受体拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂，可作为二线药物与糖皮质激素联合使用[9]。其机理是通过抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放半胱氨酰白三烯，产生轻度支气管舒张作用，并具有一定程度的抗炎作用。
　　2.2.2  支气管舒张剂  （1）β2受体激动剂：该类药物通过激动呼吸道的β2受体，激动腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离Ca+减少，从而松弛支气管平滑肌，抑制炎性细胞释放过敏介质，增强纤毛运动与黏液清除，降低血管通透性，减轻呼吸道水肿，而发挥平喘作用[10]，适用于妊娠期各种程度的哮喘患者，临床常用的药物有沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗，以特布他林最为安全。与糖皮质激素联合应用可以显著的减少糖皮质激素用量，并可有效的控制哮喘症状，但不推荐长效β2受体激动剂单药使用[11]。因其有低的潜在毒性和更加有效，应优先考虑。（2）茶碱类药物：该类药物作为二线药物，主要具有舒张支气管平滑肌的作用，并具有强利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌的作用。有研究资料显示，低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。茶碱与糖皮质激素和抗胆碱药物联合应用具有协同作用。孕妇应用氨茶碱可减少早产儿、妊娠高血压综合症和低体重儿的发生率，但可能会提高先兆子痫的发生率。（3）抗胆碱药物：此类药物通过降低迷走神经张力使支气管平滑肌舒张。其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效慢，作用时间长，长期应用不易产生耐药，对心血管的不良反应小。不能耐受β2受体激动剂的哮喘患者可用此药。目前认为吸入抗胆碱能药物对妊娠期哮喘的治疗是安全的。
　　2.2.3  其他药物  （1）中药：中药在治疗哮喘上有一定的作用，经临床试验表明，中医药治疗支气管哮喘发作期的中医疗效是较好的，有效率明显高于西医常规治疗[12]，对哮喘缓解期的治疗尤为重要。中医着眼于整体，选用扶正固本的中药，往往能同时影响变态反应和非变态反应的主要环节，可能在不同患者身上择其薄弱环节发挥作用，从而减轻或中止缓解期哮喘的季节性发作［13］。有报道使用参麦治疗妊娠期哮喘具有良好的疗效，参麦注射液有兴奋垂体肾上腺皮质系统作用，可明显提高体内肾上腺皮质激素水平，显著降低前列腺E水平，抑制炎症反应；并能激活吞噬功能，抑制体液免疫而显著提高机体的细胞免疫功能[11]，故参麦注射液治疗支气管哮喘亦可防治长期使用糖皮质激素引起肾上腺皮质功能低下，有助于治疗中糖皮质激素的顺利撤减。参麦注射液中含人参皂甙Rb类有中枢镇静作用，可减轻糖皮质激素引起的潮热、盗汗、失眠和乏力等不良反应[14]。（2）大环内酯类抗生素：大环内酯类抗生素除具有抗感染作用外，尚对哮喘有一定治疗作用。用药后可使症状、体征改善，FEV1升高，气道高反应性降低。其作用机制与抑制淋巴细胞产生细胞因子、抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α等有关[15]。（3）硫酸镁：FDA划为A类，对β2受体激动剂治疗无效的中度及重度哮喘发作可予静脉滴注。孕妇长期应用本品可使胎儿发生低钙血症，严重者可致先天性佝偻症。（4）硝酸甘油：硝酸酯类药物进入机体后可转化为一氧化氮（NO），而NO对气道平滑肌具有直接的舒张作用，同时NO还可降低气道的高反应性，从而达到平喘的效果。近来研究发现，肺脏内还有一种非肾上腺素能非胆碱能神经，它是人气道内具有扩张支气管作用的神经纤维，而NO更是该神经的主要递质；另外，硝酸甘油还具有扩张小动脉、降低肺血管阻力的作用，从而缓解哮喘患者因低氧血症、高碳酸血症所致的肺小动脉痉挛，急性肺动脉高压，改善右心功能；同时硝酸甘油可扩张冠脉血管，改善心肌供血，提高心肌收缩力，有利于哮喘的缓解。
　　2.3  禁用的药物  FDA划为X类药物为孕妇禁用，如甲氨喋呤、环孢素等。部份药物必要权衡利弊后慎用，如异丙肾上腺素、肾上腺素等，在抢救时除外。

　　3  结论
　　哮喘无论是对孕妇，还是对胎儿都会造成不良影响。尽可能完善对哮喘的控制可以明显减少患者的不良妊娠结局。妊娠期哮喘在进行药物治疗时，要考虑药物的必需性和有效性及给药方式，最好应用吸入制剂，其全身吸收少，不良反应小，起效快并且持续时间与口服制剂一样长。2008年《美国流行病学杂志》的一项流行病学调查显示，于围产期应用支气管哮喘药物可能增加胎儿腹裂的发生率。可见我们并没有完全掌握抗哮喘药物的安全性，相关研究仍将继续。
　　总之，对妊娠期需要治疗的哮喘患者，应权衡疾病严重性和药物对母子的利与弊，制定合适的方案。在积极治疗的前提下，最大限度地降低药物对胎儿的不利影响。

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