瑞替普酶治疗急性心肌梗死临床观察

[摘要]  目的  探讨瑞替普酶与尿激酶用于急性心肌梗死的疗效和安全性。方法  将符合标准的患者56例，随机分为观察组(应用瑞替普酶)和对照组(应用尿激酶)，每组各28例，均进行溶栓治疗,观察溶栓再通率、并发症和不良反应发生率。结果  观察组的血管再通率与对照组存在显著性差异(P<O．05)。观察组的出血发生率显著低于对照组(P<0．05)。结论  瑞替普酶治疗AMI可以显著提高冠状动脉的再灌注率，安全方便，效果良好。
　　[关键词]  急性心肌梗死；瑞替普酶；尿激酶；再通率

　　新型溶栓药物瑞替普酶是运用遗传工程修饰的一种非糖基化组织纤溶酶原激活剂，具有溶栓作用强,再通率高,起效迅速,不良反应小等优点。作用于急性心肌梗死患者可以再通梗死相关动脉,减少需紧急进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的比例，降低患者死亡率,在改善存活者的长期预后和生活质量方面具有重要临床意义[1]。我院采用瑞替普酶治疗AMI 28例,取得满意疗效,现报道如下。                 

　　1  临床资料与方法
　　1.1  一般资料  选择我院2009年10月～2011年1月收治的AMI患者56例，所有病例均符合中华心血管病杂志1996年AMI 静脉溶栓标准。将所有患者随机分为两组，治疗组28例，男19例，女9例，年龄38～70岁，平均（52.4±6.6）岁，病程4～15年，平均（7.6±1.7）年；对照组28例，男20例，女8例，年龄40～67岁，平均（54.8±6.8）岁，病程3.8～16年，平均（6.5±1.7）年。两组患者在病程(冠心病、高血压病、糖尿病、高血脂、吸烟史)、性别、年龄和体重等方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。且两组患者在AMI发生部位、胸痛距溶栓时间及入院时AMI并发症方面比较无显著性差异。全部患者均无中途退出者。
　　1.2  治疗方法  治疗组应用瑞替普酶（由山东阿华生物药业有限公司生产）18mg溶于0．9％氯化钠注射液20ml静脉推注(时间不少于2min),30min后重复上述剂量;对照组应用尿激酶(由南京南大药业有限公司生产)，150万U溶于生理盐水100mI 中静脉滴注，30min滴完。溶栓结束后低分子肝素5000U皮下注射，q12h，连用7d。溶栓开始前即刻嚼服阿司匹林300mg,氯吡格雷150mg,3d后给予阿司匹林100mg/d,出院后长期服用阿司匹林100mg/d。常规使用硝酸脂类、他汀类、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。
　　1.3  观察指标  记录两组患者CK和肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值，以及到达峰值的时间。重点观察溶栓后心电图的变化。注意胸痛、血压、心率变化情况、有无出血现象和再灌注心律失常等。比较两组患者梗死动脉再通率。记录心肌梗死并发症的发生情况、溶栓后出现的出血、各种原因所致的死亡等不良反应的发生情况。
　　1.4  疗效标准
　　1.4.1  溶栓后临床冠脉再通标准[2]  (1)2h内胸痛明显减轻或消失;(2)2h内在心电图抬高的ST段恢复或每半小时比较ST段回降≥50%;(3)2h内出现短暂的再灌注心律失常，如室性心律失常或传导阻滞;(4)磷酸肌酸激酶CK高峰前移至16h之内,磷酸肌酸激酶同工酶CK-MB高峰前移至14h之内。以上4条标准中符合3条者判断为再通,但仅有(1)和(3)项者除外。
　　1.4.2  溶栓后冠脉造影评估血管再灌注  1周后行冠状动脉造影,梗死相关血管血流达TIMI分级标准Ⅱ级或以上判断为血管再通。
　　1.5  统计学处理  采用SPSS15.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，两组间率的比较用x2检验，以P<0.05为差异具有显著性意义。

　　2  结果
　　2.1  两组CK和CK-MB峰值，到达峰值时间变化比较见表1。
　　观察组在CK峰值、CK-MB峰值方面显著高于对照组，到达峰值时间显著短于对照组。两组相比存在显著性差异(P<0．05)。
　　表1 　两组CK和CK—MB变化比较（x±s）

组别    n    CK峰值（U/L）     CK-MB峰值（U/L）  CK达峰时间（h）  CK-MB达峰时间（h）

治疗组  28  2187.56±978.46*   223.21±42.65*     12.35±2.3*       11.63±2.6* 对照组  28  1826.35±842.27    186.46±35.76      14.52±3.9        12.43±3.6

   注：*与对照组相比，P<0．05
　　2.2  冠状动脉造影显示溶栓后1周梗死相关血管再通情况  瑞替普酶组无论是再通率还是完全再通率,均高于对照组,两组比较差异均有统计学意义,见表2。
　　表2 　溶栓后1周冠状动脉造影显示梗死相关动脉再通情况[n(%)]

组别         n       再通( TIMI 2 级)             完全再通( TIMI 2 级)

治疗组      28         24(85.71)                     20 (71. 43) 对照组      28         17 (60. 71)                   14 (50. 0)

P 值                   < 0. 05                         < 0. 05

　　2.3  急性期(30d)并发症及转归  溶栓治疗后住院及随访期间,瑞替普酶组有2例发生心力衰竭,1例出现心源性休克，经治疗后缓解，无死亡。对照组有3例发生心力衰竭，2例发生心源性休克,经治疗后1例死亡，其余均缓解。
　　2.4  不良反应  在30d的随访期间,不良反应以出血最常见,且一般在溶栓后2～3d出现,治疗组28例中出现皮下出血1例，牙龈出血2例，出血发生率为10．71％；对照组28例中血尿1例，皮下出血2例，消化道出血1例，牙龈出血3例，出血发生率为25．0％。两组出血发生率比较存在显著性差异(P<0．05)，观察组的出血发生率显著低于对照组。复查患者溶栓前后两组肝肾功能、血常规等均无明显改变,也未发生严重异常。

　　3  讨论
　　急性心肌梗死(AMI)指冠状动脉突然完全性闭塞，心肌发生缺血、损伤和坏死，其发病率有逐年升高和年轻化的趋势，是严重威胁人类生命健康的疾病之一[3]。本病治疗的主要策略是尽早开通梗死相关动脉,使血运重建,以挽救濒死心肌，限制梗死范围，防止梗死延展，降低病死率，改善远期预后。临床治疗主要有早期静脉溶栓治疗和急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）[2]。在一些不具备开展急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的基层医院,静脉药物溶栓治疗仍然是首选[4]。
　　急性心肌梗死发病后6h以内溶栓是目前国际公认标准，即溶栓治疗的“时间窗”。溶栓治疗开始的时间越早，梗死相关动脉的再通率就越高，对远期预后越有意义。有动物实验证明，在堵塞冠脉30min内开始溶栓，可挽救100％心肌组织[5]。以前的溶栓药物，如尿激酶、链激酶等均存在着易过敏及出血等安全系数低缺点，而作为第三代的瑞替普酶[6]是利用基因工程技术在大肠杆(E.coli)中表达生产，运用遗传工程修饰的一种非糖基化组织纤溶酶原激活剂。瑞替普酶是t-PA经基因工程改构的一个“缺失型突变体”,去除了kringleⅠ、Finger、EGF三个部分，保留了kringleⅡ和蛋白酶两个功能区，同时保留了N端的1～3个氨基酸，这些突变导致半衰期延长，从而使瑞替普酶可用静脉注射法给药，使用更方便。瑞替普酶保留了t-PA的强溶栓作用,其与血栓结合较弱,可在多个部位发挥作用,提高了溶栓活性。在兔颈静脉栓塞模型实验中它的溶栓能力高出t-PA 5倍多。在其他动物血栓模型中，其半衰期能延长2～20倍，溶栓能力提高3～5倍[7]。最近国内外文献报导，6h以内溶栓者，瑞替普酶溶栓疗效明显优于链激酶及尿激酶，其血管再通率在80％以上。本观察结果表明，瑞替普酶组的血管再通率明显高于尿激酶组，存在显著性差异。瑞替普酶组的CK和CK-MB峰值均高于尿激酶组，到达峰值时间也前于尿激酶组，这表明瑞替普酶组相比尿激酶组有更好的再通效果。
　　综上所述，瑞替普酶是一种有效的溶栓药物,有较高的血管再通和较低的出血发生率,使用方便, 疗效优。对肝、肾功能等无不良影响,是值得推广的安全溶栓药物。

　　参考文献
　　[1]  刘迎午.易化的经皮冠脉介入治疗急性心肌梗死治疗新策略[J].心血管病,2007,28(2):261-265.
　　[2]  陈灏珠.实用内科学[M].12版.北京:人民卫生出版社,2006: 25.
　　[3]  李彦,戴广生.瑞替普酶并低分子肝素用于急性心肌梗死的治疗[J].当代医学,2010,16(4):131.
　　[4]  M enon V,H arrlngton RA,H ochm an JS,et al.Th rom bolysis and ad-junctive th erapy in acu te m yocard ial in farction  the seven th ACCP coron an tithrom botie and thrombo lytic therapy[J].Chest,2007,126(13): 549-553.
　　[5]  曾举宏.心血管治疗精要[M]．北京：军事医学出版社，2004：315-366.
　　[6]  瑞替普酶(派通欣)11期临床试验协作组.注射用瑞替普酶(派通欣)治疗急性心肌梗死有效性及安全性临床研究[J].中国心血管病研究杂志,2004,2(3):171-174.
　　[7]  胡晓佳，杨宁．溶血栓药物近年来的研究进展[J]．中国科技信息，2007(22)：183-185.