类风湿关节炎的治疗与I型胶原吡啶交联终肽的关系

[摘要]  目的  探讨I型胶原吡啶交联终肽(ICTP)在类风湿关节炎(RA)患者联合给药治疗前后血清中的变化，并研究ICTP检测在RA中的初步应用。方法  选择RA患者89例，给予甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羟氯喹联合给药，于第0、6月留取患者血清。应用放射免疫法测定患者血清中ICTP水平，同时测定I型前胶原氨基端前肽(PINP)、血沉(ESR)和类风湿因子(RF)的值，并记录RA患者的疾病活动指数28(DAS28)。结果  治疗后RA患者血中的ICTP、ESR、RF及DAS28均有明显下降，且ICTP与PINP、DAS28呈明显相关(r=0.12,P=0.04与r=0.29，P=0.03)。结论  RA患者血清中ICTP水平随治疗明显变化，提示血清中ICTP检测对RA的诊断及判断治疗情况有一定意义。
　　[关键词]  类风湿关节炎；I型胶原吡啶交联终肽；临床相关性

　　[Abstract]  Objective  To study the preliminary clinical application and the effects of treatment on C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen (ICTP) in the serum of patients with rheumatoid arthritis (RA). Methods 89 patients were treated with  methotrexate, sulfasalazine and hydroxychloroquine.The serum level of ICTP was determined in those patients by radioimmunoassay, and the N-terminal telopeptide of type I collagen(PINP)erythrocyte sedimentation rate(ESR), rheumatoid factor(RF) and disease activity score 28 were also recored at baseline and at months 6. Results   Serum ICTP, PINP, ESR, RF and DAS28 levels of RA were signfically reduced after the therapy. Moreover,the levels of ICTP were positively correlated with the PINP and DAS28 ( r=0.12, P=0.04 and r=0.29, P=0.03 respectively ). Conclusion  The present data suggests that the levels of ICTP was changed with the therapy. It was means that the serum level of ICTP in the patients with RA can reflect the progression of the disease.
　　[Key words]  Rheumatoid arthritis; ICTP ; Clincal relationship

　　类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性炎症性自身免疫病，表现为以对称性多关节炎病变为主的外周关节持续性和进行性的滑膜炎，继而引起软骨破坏和骨侵蚀。目前，RA的诊断主要依靠病人临床症状、X线检查及血清RF、CRP等生化指标的检测进行诊断。I型胶原吡啶交联终肽(ICTP)是骨代谢中I型胶原蛋白病理性降解产物，是新的骨吸收生化指标，其临床意义在于能特异性地反映骨胶原蛋白病理性降解过程。本研究旨在探讨ICTP对类风湿关节炎(RA)治疗前后病情变化及反映其病变程度的DAS28等检测指标相关性。
　　1  对象与方法
　　1.1  对象
　　1.1.1  入选标准
　　年龄在18周岁以上，病程在3a以内，符合美国风湿病协会(ACR)1987年制订的RA诊断分类标准[1]，所有患者入院前未用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羟氯喹治疗。
　　1.1.2  排除标准
　　有严重肝病、心功能不全或肾功能障碍的患者；患有累及关节的其它疾病者；有重症糖尿病或其它代谢异常疾病者；恶性肿瘤中后期患者；其他风湿免疫性疾病者；有相关药物过敏史和过敏体质者。
　　1.1.3  临床病例
　　所选择的89例类风湿关节炎患者均为2007年3～2010年5月在我院门诊及住院的病人。男36例，女53例；年龄18～72岁，平均年龄(52.3±12)岁；病程3个月～3a，平均(14±6)月。就诊后即用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹联合治疗。初次就诊时采血留样，治疗满6个月后再次留取血清样本。
　　1.2  方法
　　1.2.1  标本收集
　　患者于清晨空腹抽取静脉血3ml，3000rpm离心10分钟，取血清置于-20℃冻存，集中测定。
　　1.2.2  标本检测
　　血清中ICTP与PINP水平测定采用放射免疫法检测，其放射免疫试剂盒由芬兰Orion Diagnostica公司提供，按说明书检测进行，检测限分别为0.7g/L与2g/L，ICTP正常人参考值为1.6～4.6g/L。RF检测用免疫比浊法检测，以>20U/ml为阳性。ESR检测采用魏氏法，正常参考范围为ESR<20mm/h。
　　1.3  统计学分析
　　应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料以(x±s)表示，采用t检验和Pearman相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
　　2  结果
　　2.1  治疗前后ICTP、PINP、ESR、RF及DAS28各值具体变化情况见表1。
　　2.2  RA患者治疗后血清中的ICTP与其它各检测指标之间的相关性分析见表2。结果发现ICTP水平与RA患者血清中的PINP及DAS28均呈明显相关，与ESR、RF无相关性。①ICTP、PINP、ESR、RF及DAS28临床疗效参数显著改善，(分别为P<0.05与P<0.01)。②不仅ICTP与PINP呈相关性(r=0.12,P=0.04),而且与反映疾病活度的DAS28也呈正相关(r=0.29,P=0.03)。结果显示，甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹3种药物联合治疗类风湿关节炎能阻止患者病情发展，延缓滑膜组织中骨破坏进程。
　　3  讨论
　　类风湿关节炎关节滑膜的病理改变为慢性炎症、增厚形成血管翳，侵犯关节软骨以及软骨下骨、韧带等，造成多关节软骨、骨及关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，并伴有局部和全身骨质的丢失[2]。目前，RA的实验室诊断在临床应用方面缺乏一个能够直接、简单的反映患者骨组织破坏严重程度的灵敏指标。I型胶原占骨组织有机成分的90%左右，是骨组织中唯一的胶原物质。成熟的I型胶原在RA病理条件下可被某些特异性酶(如基质金属酶-MMP)作用下切去羧基未端的一段小肽，即ICTP。因此释放入血液中的ICTP是反映骨吸收的特异性指标，不仅反映了I型胶原的降解速度，还能直接反映骨基质的病理性破坏程度[3]。ICTP是I型胶原蛋白降解过程中的特异性产物，可反映破骨细胞功能和骨吸收率。在骨生化代谢标志物反映RA患者疾病恶化程度的研究中，ICTP对患者骨破坏程度有较好的灵敏度[4]。
　　从表1中可以看出，治疗后病人血中的ICTP比治疗前有明显下降(P<0.05)。这可能是由于诸多原因引起骨关节进行性改变，此时累及软骨乃至软骨下骨组织的破坏，这种破坏是一种病理性骨骼降解，从而引起ICTP的升高。在RA患者进行6个月的甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羟氯喹联合治疗后，疾病得以有效控制，病情呈现好转，炎症骨组织受到的侵蚀明显降低，骨破坏也随之得以控制，故治疗后患者血中的ICTP水平能明显的降低。此时反映I型胶原合成情况的PINP与治疗前也明显下降(P<0.05)，PINP的降低反映出患者由于骨关节病情得以控制，新合成骨胶原需求量也随之降低。同时，实验结果还表明患者骨组织受损得以控制，ICTP水平明显下降与反映RA活度的DAS28有明显的正相关性。
　　ICTP除了能直接反映治疗对RA患者骨组织损伤的抑制作用外，还有资料显示ICTP亦可反映不同期RA病人骨组织的损伤程度[5]。同时，国外Hakala等研究发现，早期RA经联合用药半年后检测病人血中的ICTP水平与继续服药治疗两年后的检测水平基本一致，而且与2a后病人骨关节受损程度也具有高度一致性。故提示联合用药治疗中的RA患者血中ICTP含量可能直接反映两年后患者骨关节受损程度[6]。
　　综上说明，ICTP在RA的发病机制中起重要作用，检测RA患者血清ICTP水平的变化规律，对于研究RA发生、发展机制及临床应用有一定参考价值。ICTP除能直接反映患者骨组织受损情况外，也能为临床诊断、评价疗效和预后提供一定的可靠依据。

　　参考文献
　　[1] Arnett FC,Edworthy SM,Bloch DA,et al.The American Rheumatism Association1987revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arth Rheum,1988,31:315-324.
　　[2] 谢璟,张小莲,崔江龙等.抗环瓜氨酸肽抗体与葡萄糖6磷酸异构酶抗原联合检测在类风湿关节炎诊断中的应用[J].中国医学检验杂志,2009,4:201-204.
　　[3] Garnero P,Ferreras M,Karsdal MA,et al.The type I collagen fragments ICTP and CTX reveal distinct enzymatic pathways of bone collagen degradation[J].J Bone Miner Res,2003,18(5):859-867.
　　[4] Valleala H,Mandelin J,Laasonen L,et al.Effect of cyclical intermittent etidronate therapy on circulating osteoprotegerin levels in patients with rheumatoid arthritis[J].Eur J Endocrinol,2003,148(5):527-530.
　　[5] 袁斌,朱琦.ICTP在类风湿关节炎病人中的初步临床应用[J].中国医学检验杂志,2005,6(6):204-205.
　　[6] Hakala M,Risteli J,Aman S,et al.Combination drug strategy in recent-onset rheumatoid arthritis suppresses collagen I degradation and is associated with retardation of radiological progression[J].Scand J Rheumatol,2008,37(2):90-93.