管腔内支架治疗术后血液流变学变化

管腔内支架治疗术后血液流变学变化
欧阳墉
Hemorheological Changes after Endovascular Stent Deployment
OUYANG Yong
Dept.of Interventional Radiology, Inner Mongolia Autonomous Region’s Hospital,Huhhot 010017
[关键词] 支架，血管内；狭窄；动脉瘤；血液流变学
[Key words] Stent, endovascular; Stenosis; Aneurysm; Hemorheology
近年来，管腔内支架治疗术已被广泛用于血管狭窄性病变和瘤状扩张性病变（动脉瘤）的治疗，包括管腔内金属/合金支架（EMS）置放术和覆膜EMS（或stent-graft）的腔内隔绝术。有关血管狭窄性病变和EMS置放术后的血液流变学变化，笔者以前曾作过初步报道[1.2]。于此文中，笔者进一步对血管狭窄性病变和瘤状扩张性病变（动脉瘤）以及两者管腔内支架治疗术后的血液流变学变化作了较深入的探讨，并对由此可能导致的一些不良后果（如血栓形成、内膜增生和再狭窄等）提出了初步的防治措施。
1 血液流变学的基础知识[2]
血液是由血浆和有形成分组成的黏性流体。血浆的流动规律是符合牛顿黏性定律（即牛顿流体），其切应力（τ）和切变率（γ）呈线性关系（τ=μ×γ）；血液（全血）是非牛顿流体，τ和γ呈非线性关系，τ未超出一定值时不会产生流动变形（此值即所谓屈服应力）。τ和γ除与血液黏度（μ）密切有关外，还与血管直径成反比、血流速度成正比关系（表1）。
表1     常人不同血管的切应力和切变率值
血管 直径（cm） 管壁切变率（s-1） 管壁切应力（dyne/cm2）
升主动脉 2.3～4.5 50 2
颈总动脉 0.6 235 8
股 动 脉 0.5 325 11
颈外动脉 0.4 330 11
细小动脉 0.03 1500 53
微 动 脉 0.003 1900 60
毛细血管 0.0006 2800 —
腔 静 脉 2.0～3.0 40 —

作者单位：呼和浩特 010017 内蒙古自治区医院介入放射科（欧阳墉）
通讯作者：欧阳墉，Email: cjr.ouyangyong@vip.163.com
牛顿流体于一般流速下（雷诺数<2000）表现为流线层次分明的层流，流速增快到一定程度时（雷诺数>2000）则形成无规则的湍流。雷诺数（Re）= ρVDμ （公式中V为平均流速、D为管径、ρ为流体密度、μ为流体黏度），ρ和μ一般为常数，但随着血管管径和平均流速的变化，而可出现雷诺数和血液流动状态的改变。在牛顿流体的层流中，可出现贴近
管壁流动的边界层和位于中央的轴心层。然而，血液却有所不同，它是由血浆和血细胞组成的悬浮系统，所以在正常情况下血流层流的边界层几乎全部为血浆充盈，血细胞稀少，形成了所谓的血浆（边界）层；在此层之外，越接近血管轴心部位，血细胞越密集，即所谓的血细胞趋轴性。由此，血浆（边界）层于血管壁与血细胞之间就形成了有润滑作用的保护层，可使血液在细小动脉中流动的阻力明显降低；同时血细胞的趋轴性最大限度地减少了血细胞与血管内皮层的摩擦和碰撞，以及由此引起的内皮细胞损伤和血细胞黏附概率。
2 血管狭窄和瘤状扩张病变的血液流变学变化
引起血管狭窄的管壁组织病理变化（如动脉粥样硬化、附壁血栓），首先使受累段血管发生几何学（管腔变窄）和机械学特性（管壁弹性减弱）等改变，继而根据血液流变学原理
可出现一系列血液流变学改变[1,2]：高速层流明显增加，且平均流速随狭窄程度加剧而增快，雷诺数相应上升而形成湍流，同时狭窄段血管壁的τ和γ异常增高；而于狭窄的近心和远心两端血管壁的τ却明显降低，缓慢的血流于局部可形成血流淤滞区；另外，狭窄段的高速血流达到狭窄段远心端时，由于血管径的突然变粗和τ的骤然下降，局部还可出现涡流或/和逆流。动物实验结果以及人体颈动脉的MR血管成像结合计算流体力学（CFD）的研究结果[3、4]，皆证实了上述血液流变学改变。
反之，根据血液流变学原理[2]，当血流通过瘤状扩张血管段（动脉瘤）时，由于局部血管管径突然变粗，必然使局部血管壁的τ降低和相应的γ减小（也即平均流速减缓），同时也可引起雷诺数增高、局部血流紊乱：层流减少或消失，形成湍流、涡流或逆流。近年陆清声[5]等通过20例腹主动脉瘤（AAA）和6只犬的AAA模型的彩色多普勒超声扫描研究结果证实了上述血液流变学变化，并且指出：上述血液流变学变化与动脉瘤直径大小（人体>3cm、犬模型>1.5cm）、纵切面上动脉瘤扩张曲线平缓（梭形动脉瘤）或陡峭（椭球形动脉瘤）以及瘤壁规则平滑与否等密切有关，动脉瘤腔越大、扩张曲线越陡峭、管壁越不规则平滑，则上述血液流变学变化越为明显；另外，动脉瘤腔不同区域的血流状态可不一：轴心部有时仍可见到层流，湍流主要出现于贴近瘤壁的边界区和动脉瘤的远心端或近心端，涡流和逆流主要见于层流与湍流之间区域。
3 管腔内支架治疗术后的血液流变学变化
对血管狭窄性病变或动脉瘤行管腔内支架置放术或覆膜支架（stent-graft）腔内隔绝术后，虽然可使受累段血管恢复到与邻近血管段近似一致的几何学形态和管径，并使它们的血液流变学变化（如上述）得以改善。然而，由于EMS或覆膜EMS的置入，又可能产生下列主要的血液流变学变化和由此引起的一些不良后果。
3.1 新发的切应力和切变率异常区域再形成：当释放于血管腔的支架杆突进血流中时，可使局部的血流层流受阻破散，形成无规则的非定常流动，甚至湍流，也可形成支架杆近心和远心两端的血流淤滞区和支架杆远心端的涡流，以及相应高或低的τ和γ；其程度与支架杆的粗细、支架剖面积的大小和雷诺数呈正相关，与支架扩张程度呈负相关[1,2]。Xu和Collins[6]采用计算机流体动力学（CFD）设制的仿真弹性管非定常流动的流体模型，行不同的支架置入实验研究；其结果不仅证实了上述血液流变学变化，而且观察到：于支架置入段弹性管中，每根支架杆（丝）的近心和远心端（也即支架杆间）的管壁区流体流动速率很低，几乎停止不动，γ也相应非常低而不稳定，有人称其为“死水区”（dead water area），其程度与支架杆间距/未覆盖的支架杆厚度比率（pitch-to-height ratio 或P/H）的大小呈负相关。近年黄远等[7]对316L不锈钢球扩式EMS应用计算机的非线性有限元分析和体外实验结果发现：完全扩张后的支架，每根支架杆的不同部分（或不同点）的形变并不一致，也即其应变和应力大小不一，支架杆相连接（或相结合）部的应变和应力最小；由此，可见EMS置放术后和内皮未覆盖前，即使是同一支架，在血管壁上产生的切应力（τ）和切变率（γ）也是高低不均，从而也可引起血流的紊乱。
3.2 顺应性失匹配：人体血管（尤其是动脉）和血液具有黏弹性，心脏收缩时血管内血容量增加而致管壁膨胀，心脏舒张时血管内血容量减少而致管壁回缩，从而可使血流始终保持稳定的状态。血管的这种在心脏周期脉动压力作用下的膨胀和回缩能力，即称之为血管的顺应能力（conformability）或顺应性（compliance）。人体动脉和静脉的顺应性（C1），可用下列公式测算：C1= △V△P （△P为心脏周期收缩压和舒张压差值，△V为在此压差下血管内血容量的变化值）；由此获得的动静脉曲线显示：于低压条件下静脉的顺应性是动脉的20倍，而于高压和高容量时两者顺应性都降低；不论动脉或静脉，其顺应性随血管平滑肌的收缩而下降，反之随平滑肌的松弛而增加 [8]。顺应性的体外测试，还可用顺应性系数（C2）或弹性模量（EP）的倒数来表示[9]：C2= лD△D△P 或EP= D△P△D （D为收缩血管的内径，△D为心脏收缩/舒张周期中血管直径变化值，△P为收缩压和舒张压差值）；所以，采用弹性模量小的金属/合金材料或医用高分子材料制作成的EMS或覆膜EMS，其顺应性（或称柔顺性）应优于弹性模量大的材料制作成的支架。Rolland等[10]和Dyet等[11]的研究结果证实了此点：以镍钛合金（弹性模量为71.4～82.6 GPa）制成的EMS，其顺应性明显优于316L不锈钢（弹性模量为195～258 GPa）制成的EMS；而且，由于超弹性镍钛合金EMS具有柔和而恒定的慢性外向力（COF）和动态干预能力，所以EMS释放后还能再顺应血管形态、管径的变化，保持EMS与血管壁的并列性（或贴壁性）[12,13]。镍钛合金这些良好的顺应性，也可能是股腘动脉镍钛合金EMS置放术后1、2年开通率（75%、69%）高于不锈钢自扩式EMS（54%、34%）的一个原因[12～14]。作为覆膜EMS的高分子材料中，多数认为聚氨酯（PU或Corethane）的弹性和顺应性优于膨化聚四氟乙烯（ePTFE）和聚酯（PET）[15～18]。此外，EMS和覆膜EMS的顺应性除与制作材料的弹性模量有关外，还与其构型、编织方式、孔隙大小等有关[8,10,11,16,19]。
目前还没有一种理想的EMS或覆膜EMS，其顺应性可以与正常血管相比拟；因此，置放EMS或覆膜EMS的病变段血管与其邻接两端的正常血管段之间，不可避免地会出现顺应性失匹配。从上述公式测算也可得到求证：由于心脏收缩/舒张周期中置放支架的病变段血管直径变化值（△D）变小，故C2值减小或Ep值增大，也即顺应性降低。顺应性失匹配不仅可影响脉动压力和血流波在血管中的有效传送，部分血流波还可被折转或弹回，而引起血流紊乱；特别是在支架置放的病变段与正常血管段的近心和远心端连接处，由于其连接两端的病变血管段和正常血管段于心脏收缩/舒张周期中的膨胀和回缩程度不一，从而使血流于连接处可以出现类似前述的血流通过血管狭窄段或瘤状扩张段的血液流变学变化，并导致τ和γ的明显异常，所以有人称其为应力集中区[1,2,8]。
3.3 置入EMS对血管壁的纵向剪切作用：固态的金属/合金原子都是结晶体，其晶格多呈方格状（criss-cross）；所以，EMS释放后随其管径的扩张，都可出现程度不同的、非线性短缩（EMS管径扩张至其限定最大径值时的短缩率最高），其结果不仅可导致管腔病变的覆盖不全，而且可对血管管壁产生纵向剪切作用[20]。每根支架杆就有如锋利的微型刀片，对血管内膜、内膜下粥样硬化斑块或附壁血栓进行纵向切割；继而，切割下的组织碎屑落入血流中，并随血流流向远侧细小动脉而引起该脏器组织的栓塞坏死。短缩EMS对血管管壁的剪切作用大小，与EMS短缩率、扩张程度和扩张速度等呈正相关。例如：短缩率最高（20%～40%）的钴铬合金自扩式支架Wallstent，是目前最常用于颈动脉狭窄治疗的一种EMS，在其释放扩张过程中必然会对颈动脉内膜病变产生较明显的纵向剪切作用[21]；Vos等[22]的509例（未应用/应用脑保护滤器两组）于同侧大脑中动脉Doppler US监测下证实，于支架置放过程和后扩张过程中两组分别有32例/64例以及11例/24例出现脱落的微栓子，而李慎茂等[21]的355例并发脑卒中的5例中3例是无脑保护下作了后扩张术。316L不锈钢球扩式Palmaz EMS目前常用于肾动脉狭窄的治疗，术中为防止EMS的弹性回缩所进行的过度扩张，也将可加剧对肾动脉内膜病变的纵向剪切作用，导致肾组织的远端栓塞，这也可能是20%～30.8%的肾动脉狭窄病例支架置放术后肾功能得不到改善或持续恶化的原因之一[21,23]。
4 管腔内支架治疗术后的细胞流变学变化
正如上文所叙，对血管狭窄病变或动脉瘤行EMS置放术或覆膜EMS（stent-graft）腔内隔绝术后，虽然可使受累段血管恢复到与邻近血管段近似一致的几何学形态和管径，血流得以改善；然而，却由于顺应性失匹配、新发的τ和γ异常区域再形成等，又可使其血流状态产生紊乱：层流减少或消失、湍流和涡流形成、甚至可出现逆流，原有的血浆（边界）层消失和血细胞的趋轴特性改变，而致置放支架血管段血流中的血细胞直接与血管内皮层摩擦、碰撞。其结果是血管内皮细胞受到损伤和血细胞黏附概率增加，最终可导致血栓形成、内膜增生和管腔再狭窄。有关它们的详细机制，笔者曾作过探讨[1,2]，以下只作简要的阐述。
4.1 异常的τ和γ诱导血小板黏附的机制：血小板黏附是指血小板黏附于暴露的血管内皮下层或其它异物表面的功能，是血小板膜糖蛋白受体（GPIb或GPⅡb/Ⅲa）、von Willebrand 因子（vWF）和内皮下组织成分（包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ型胶原蛋白以及纤维连接蛋白、层黏连蛋白、纤维蛋白原和纤维蛋白等黏连分子）三者之间的交互作用过程。在低的γ情况下（<300s-1），血流中的血小板通过GPIb或GPⅡb/Ⅲa和vWF的交互作用后，主要与Ⅵ型胶原蛋白、纤维连接蛋白、纤维蛋白原和纤维蛋白等发生黏附；而在高的γ情况下（>300s-1），则主要表现为血小板与Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原蛋白以及纤维蛋白原和纤维蛋白之间的黏附，其黏附力在γ增高至一定程度时（>2000s-1），将随γ的继续增高而增强。
4.2 异常的τ和γ诱导血小板聚集的机制：血小板黏附于暴露的血管内皮下层后，如若没有血小板聚集过程，是不能形成血栓。血小板聚集是一复杂过程，现今认为是通过致聚剂（如ADP、凝血酶）、vWF和血小板膜糖蛋白受体（GPIb、GPⅡb/Ⅲa）三者交互作用后，激活血小板，进而与纤维蛋白原结合而形成聚集。在高τ作用下，血小板还可直接被激活或释放其储存的致聚剂（ADP）而发生聚集。临床上，应用阻断vWF与GPIb或GPⅡb/Ⅲa交互作用的特殊对抗剂（如Abciximab）或抑制ADP作用的抗血小板因子（如Cilostazol、Ticlopidine），皆可有效防止血小板聚集（或血栓形成）。
4.3 紊乱血流对血小板黏附、聚集的影响：管腔内支架治疗术后出现的血流紊乱，包括湍流、涡流、血流淤滞区（死水区）和逆流等，它们皆是由于局部异常的τ和γ所引起；所以，紊乱血流对血小板黏附、聚集的影响，实际上还是异常的τ和γ的作用。例如，在血流淤滞区的τ和γ很低，局部滞留的血小板不仅浓（密）度相对增高，而且其大多数通过高τ区后均已被激活，因此很易发生黏附和聚集。
4.4 异常的τ和γ对血管内皮细胞的影响：在正常切应力的作用下，内皮细胞沿血流方向被拉长而使其长轴沿切应力方向排列，同时可合成与分泌组织血浆源激活因子（tPA）、前列环素（PGI2）和内皮源性血管舒张因子（EDRF）等血管内皮保护性因子和抗血小板因子，有效地抑止血小板激活、黏附、聚集和血栓形成。如果血管内皮细胞暴露于异常τ和γ的湍流和涡流中时，则不仅失去沿切应力方向排列的倾向，且与血流中血细胞摩擦、碰撞而可发生损伤（包括细胞间隙增大、皱缩和脱落等），同时也使上述的血管内皮保护性因子和抗血小板因子的合成与分泌功能降低，加速了血小板激活、黏附、聚集和血栓形成[24]；如若损伤的内皮细胞层持续处于异常τ和γ作用下，则其正常的再生修复过程难以进行，将出现内膜增生，尤其在低切应力区更为明显。
5 防治措施的探讨
由于目前尚没有理想的EMS和覆膜EMS，所以管腔内支架治疗术后的病变段血管是不能与正常血管相比拟，上述的一些血液流变学变化（包括细胞流变学变化）的产生是不可避免的。下列叙及的防治措施，只能达到减少（轻）这些血液流变学变化和其继发的不良后果（血栓形成、内膜增生和再狭窄）的目的。
5.1 EMS和覆膜EMS的选择[8,10～21]：包括对其制造材料、构型、类型（扩张方式）、管径和长径等的选择。于支架制作材料的选择上，在关注其物理机械特征和生物相容性的同时特别要选择顺应性好的材料制成的EMS或覆膜EMS（如镍钛合金和聚胺酯）；在支架构型上，应首选疏网菱形结构、波状支杆、柔软的桥状连接或分节状EMS，以及纬编结构的stent-graft（顺应性优于机织结构）。在EMS类型的选择上，需根据病变部位和临床具体情况而定：如表浅部位的颈动脉狭窄病变，应首选径向抗力好的自扩式或镍钛合金EMS（如Wallstent 、SMART）；深在的肾动脉开口部狭窄病变，则以球扩式EMS（如Palmaz支架）易被准确置放；stent-graft腔内隔绝术中，多选用自扩式或镍钛合金EMS。管径的选择尤应慎重：管径过大的EMS所致的病变段血管过度膨胀可造成人为的几何形态失匹配，加重顺应性失匹配和血流紊乱；管径过小不仅加剧原有狭窄病变所引起的血液流变学变化，形成新的异常τ和γ区域，而且还将延缓支架表面的内皮化过程。EMS长径选择上，应在精确测算狭窄长度的同时充分估计所选EMS的短缩率；EMS过短造成一小段血管狭窄残存时将使血流状态变得更为复杂紊乱，如再置入一串接EMS，其EMS落叠部的支架杆间距/未覆盖的支架杆厚度比率（P/H）将明显变小，而可形成—危险的“死水区”。
5.2 操作技术上有关要点：首先是EMS置放要准确，否则将发生如上述的EMS过短的不良后果。其次是EMS（不论球扩式或自扩式）的释放-完全扩张过程应柔缓，以便能尽量减轻EMS短缩所引起的对血管管壁组织的纵向剪切作用和可能出现的远端栓塞；而且，任何可能加剧短缩EMS纵向剪切作用的技术操作（如球扩式EMS的过度扩张、自扩式EMS释放后的球囊扩张术）皆应慎行。
5.3 有关器材、技术和辅助治疗药物的改进或更新[21、22、25～28]：近年来，由于支架构型和制作工艺等的改进、药物（如雷帕霉素、紫杉醇）洗脱EMS的临床应用，以及于管腔内支架治疗术围手术期采用了新一代抗凝防栓药物，如Abciximab （阿昔单抗）、Trapidil（曲比地尔）、Cilostazol（西洛他唑）、Tranilast（曲尼司特）和Probucol（普罗布考）等，有效地减少了支架置放术后血液流变学变化导致的不良后果，明显降低了支架置放术后的内膜增生和再狭窄的发生率。颈动脉支架置放术中脑保护滤器的应用，也使脑梗塞或死亡病例明显减少。有关生物可降解性支架、内皮祖细胞和干细胞捕捉支架以及基因治疗等，至今仍处于动物实验或临床前期研究阶段。

参考文献
[1]欧阳墉. 血液流变学及其在支架置入术后的变化[J]. 介入放射学杂志，2002，11: 382～384.
[2]欧阳墉. 管腔内支架血液流变学. 见: 徐克,邹英华,欧阳墉，主编. 管腔内支架治疗学. 北京: 科学出版社，2004. 90～103.
[3]舒强,金鑫,凌光烈. 兔腹主动脉手术狭窄后的血液动力学分析[J]. 中国生物医学工程学报, 2002, 21:190～192.
[4]薛蕴菁，高培毅，林燕,等.计算流体力学结合MR血管成像分析颈动脉分叉处血管狭窄的血液动力学[J].中华放射学杂志，2007，41：337～340.
[5]陆清声,景在平,徐静,等. 不同内径腹主动脉瘤腔内血流状况分析[J]. 中华实验外科杂志，2004，21：379～399.
[6]Xu XY, Collins MW. Fluid dynamics in stents. In: Sigwart U, ed. Endoluminal stenting. London: W. B. Saunders Company Ltd., 1996.52～59.
[7]黄远, 李林安, 刘文西. 医用心血管支架的非线性有限元分析[J]. 中国生物医学工程学报, 2003，22: 139～148.
[8] 邹菲，王璐. 高分子材料人造血管顺应性的研究[J]. 医用生物力学, 2004, 19: 188～192.
[9]Walker RD, Smith RE, Sheriff SB, et al. Latex vessels with customized compliance for use in arterial flow models[J]. Physiol Meas, 1999,20: 277～286.
[10]Rolland PH, Charifi AB, Verrier C, et al. Hemodynamies and wall mechanics after stent placement in swine iliac arteries: comparative results from six stent designs[J]. Radiology, 1999, 213: 229～246.
[11] Dyet JF, Watts WG, Ettles DF, et al. Mechanical properties of metallic stents: how do these properties influence the choice of stent for specific lesions[J]? Cardiovasc Intervent Radiol, 2000, 23: 47～54.
[12] Duerig TW, Tolomeo DE, Wholey M. An overview of superelastic stent design[J]. Min Invas Ther & Ailled Technol, 2000, 9: 235～246.
[13] Stockel D. Nitinol medical devices and implants[J]. Min Invas Ther & Allied Technol, 2000, 9: 81～88.
[14] Sabeti S，Schillinger M, Amighi J, et al. Primary patency of femoropopliteal arteries treated with nitinol versus stainless steel self-expanding stents: propensity score-adjusted analysis[J]. Radiology, 2004, 232:516～521.
[15] Jeschke MG，Hermanutz V, Wolf SE. Polyurethane vascular prostheses decrease neointimal formatian compared with expanded polytetrafluoroethylene[J]. J Vasc surg, 1999,29:168～176.
[16]Dolmatch BL, Blum U. Stent-Grafts: current clinical practice. New York: Thieme,2000.23～42.
[17]Tiwari A, Salacinski H, Seifalian AM, et al. New Prostheses for use in bypass grafts with special emphasis on polyurethare[J]. Cardiovasc Surg,2002,10:191～197.
[18]欧阳墉. 人造血管内支架复合体腔内隔绝术的现状[J]. 生物医学工程与临床, 2003, 7: 124～127.
[19] Duda SH, Wiskirchen J, Tepe G， et al. Physical properties of endovoscular stents: an experimental comparison[J]. JVIR, 2000,11:645～654.
[20]欧阳墉. 管腔内支架材料学. 见：徐克，邹英华，欧阳墉, 主编. 管腔内支架治疗学. 北京：科学出版社, 2004.47～89.
[21] 欧阳墉. 管腔内支架治疗在我国的发展历程和应用现状. Ⅰ.血管狭窄和（或）闭塞性病变[J]. 中华放射学杂志, 2004, 38: 1332～1336.
[22] Vos JA, van den Berg JC, Ernst SMPG，et al. Carotid angioplasty and stent placement: comparison of transcranial Doppler US data and clinical outcome with and without filtering cerebral protection devices in 509 patients[J]. Radiology, 2005, 234: 493～499.
[23]Gill KS, Fowler RC. Atherosclerotic renal arterial stenosis: clinical outcomes of stent placement for hypertension and renal failure[J]. Radiology, 2003, 226: 821～826.
[24]胡金麟，宋欣，李向红. 剪切力对脑微血管内皮形态学的影响[J].中国生物医学工程学报，2000，19(3)：248～250.
[25]欧阳墉. 管腔内支架的研究进展[J]. 中华放射学杂志, 2003, 37（？）: 115～118.
[26]潘长江，王进，黄楠. 血管支架内再狭窄的研究进展[J]. 中国生物医学工程学报，2004，23（2）：152～156.
[27]王晓军，崔连群，刘继东.内皮祖细胞在血管新生和抑制血管损伤后再狭窄的作用[J]. 介入放射学杂志，2005，14（增刊）：21～24.
[28]曹华明，苏海，王晓华. 一种新型的支架—干细胞捕捉支架[J]. 介入放射学杂志，2005，14（增刊）：110～111.