CT引导下125I粒子植入联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床观察

CT引导下125I粒子植入联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床观察
范卫君   张亮 王立刚   欧阳育树
【摘要】 目的 探讨CT引导下125I粒子植入联合多西紫杉醇、顺铂(DP方案)化疗治疗非小细胞肺癌的临床价值。 方法 2006年9月至2008年2月共30例肺小细胞肺癌患者（Ⅲa～Ⅳ期），均先给予多西他赛(艾素)联合顺铂静脉化疗（艾素 75mg/m2 d1+顺铂 80 mg/m2 d1，每3周重复1次）4个周期，其中23例患者化疗效果欠佳（稳定或进展），之后行125I放射性粒子植入术，术前采用治疗计划系统（treatment planning system,TPS）模拟布源或遵循Halarism的125I经验公式（mCi=Da×5），求出术中所需125I粒子的总活度及算出治疗粒子的数量。在螺旋CT导向下将125I放射性粒子植入肿瘤实质内及肿瘤边缘。结果 粒子植入治疗后3个月肿瘤影像学评价，23例患者中，完全缓解（complete remission,CR）10例，部分缓解（partial remission,PR）17例，稳定（no change,NC）3例，无进展（progressive disease，PD）病例。全组23例目前全部存活，随访时间最长20个月，最短8个月，近期平均生存期14个月，所有患者未出现放射损伤症状，未发现粒子迁移，化疗不良反应较轻(Ⅰ～Ⅱ度急性骨髓抑制，Ⅰ～Ⅱ度恶心呕吐，Ⅰ～Ⅱ度脱发)。结论 CT引导下125I粒子植入联合多西紫杉醇、顺铂(DP方案)化疗治疗非小细胞肺癌是一种安全、有效的治疗方法，毒副反应低，并发症少，具有临床应用价值。
【关键词】非小细胞肺癌 介入治疗 化疗 放射性粒子
The clinical observations of the treatment of non-small cell lung cancer with CT guided 125I seeds implantation in combination with chemotherapy
 ZHANG Liang, FAN Wei-jun,WANG Li-gang, OUYANG Yu-shu.
State Key Laboratory of Oncology in Southern China，Diagnostic Imaging and Intervening Center,Cancer Center, Sun Yat-Sen University,Guangzhou,Guangdong, 510060,P.R.China
Corresponding author: FAN Wei-jun.
【Abstract】Objective To evaluate the value of CT guided 125I seeds implantation in combination with chemotherapy for non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods The retrospective analysis was undertaken in 30 patients with NSCLC(Ⅲa～Ⅳ phase) from Sep.2006 to Feb.2008,all the patients were given four cycles Docetaxel and DDP(Doc 75mg/m2 d1+DDP 80mg/m2 d1, respectively with 3 weeks as a cycle)intravenous chemotherapy first,23 of the patients were treated by CT guided 125I radioactive seeds implantation because the value of chemotherapy was not satisfying, the implantation was according to TPS or Halarism’s experienced function: mCi=Da×5 to figure out the total radioactivity quantumand and the total quantity of the seeds, then put the seeds into the tumors or the edge of the tumors. Results: All the patients underwent followed CT scan after 3 months. Of the 23 patients, 8 patiens achieved complete remission (CR), 12 patients achieved partial remission and 3 got no change. All patients are still alive now, the longest followed span is 20 months, and the shortest is 8 months, the average followed span is 14 months. None of the patients showed radiation injury and particle migration，and all of them had only slight side effects（grade Ⅰ～Ⅱ acute myelosuppression, grade Ⅰ～Ⅱnausea and vomiting and gradeⅠ～Ⅱalopecia）．Conclusions: CT guided 125I seeds implantation in combination with DP chemotherapy for non-small cell lung cancer is safe and effective with few complications and good compliance, possessing valuable utilization clinically.
【Keywords】: non-small cell lung cancer, interventional therapy, chemotherapy, radioactive seed(s)
    肺癌是全球高发癌，其发病率和死亡率在过去的100年间快速上升，至20世纪末肺癌已成为世界范围内最重要的死因之一，而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占所有肺癌的80～85％，且预后甚差，总的5年生存率仅13～14％[1]，而就诊时多为中、晚期患者，约占70％，已失去手术机会，对不能于术的晚期NSCLC患者近年来多倾向于化疗、放疗等综合治疗。近年来，组织间内照射治疗恶性肿瘤技术迅速发展，更为非小细胞肺癌的放化疗结合提供了便利。为了探讨25I放射性粒子联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床疗效，笔者通过对本院23例经病理证实的非小细胞肺癌（Ⅲa～Ⅳ期）进行125I粒子植入联合多西紫杉醇（艾素）、顺铂(DP方案)化疗治疗，现将相关资料报道如下。
1 资料与方法
1.1临床资料
本组30例患者，男性21例，女性9例，年龄40岁～63岁，平均年龄55.3岁，卡氏评分（KPS）≥70分。30例患者均经病理学证实为非小细胞肺癌，其中，鳞癌11例，腺癌8例，腺鳞癌4例，患者经胸部CT、颅脑CT、全身ECT及腹部B超检查，临床分期为Ⅲa～Ⅳ期，患者均不能或拒绝手术治疗，且预计生存期>6个月。所有患者入院后检查心电图、血常规、生化常规无明显异常。确认患者无化疗禁忌后，先行多西他赛（艾素）及顺铂(DP方案)化疗4个周期，复查CT，按照WHO标准评价肿瘤治疗疗效，其中23例患者化疗效果欠佳，化疗后行125I放射性粒子植入术。
1．2仪器设备及药物来源
CT扫描设备使用Marconi CT2Twin Flash。扫描条件为:层厚为5mm,螺距(pitch)为 1。放射性粒子治疗计划系统（TPS）由珠海禾佳医疗设备有限公司生产（型号HGGR－2000）。放射性125I粒子由中国原子能研究院提供，国药准字H20041350，主要射线能量27.4KeV,外形为圆柱钛合金封装体，长4.5mm,直径0.8mm,内有3.0×0.5mm的银柱吸附125I，其外是壁厚0.05mm的钛壳。125I粒子平均能量27～35KeV，半衰期59.6天，半价层0.025mm铅，组织穿透能力1.7cm，初使量率7cGy/hr。单个粒子的活性0.63mCi～0.81mCi。穿刺植入针采用日本产18G×200mm Dr.J粒子植入针。
注射用多西他赛（艾素）为江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格为20mg/0.5ml，顺铂注射液为Mayne Pharma Pty Ltd（原澳大利亚科鼎有限公司）生产，规格为50mg/50ml。
1． 3 治疗策略及方法
1.3.1  化疗方案
化疗前完善相关检查，无化疗禁忌后，行DP方案化疗。艾素剂量为75mg/m2，顺铂剂量为80 mg/m2，均第一天静脉滴注，每3周重复1次。其中艾素75mg/m2溶于生理盐水或5％葡萄糖液250ml中，静脉滴注>1 h，输液过程中给予心电监护，密切观察血压、心率、脉搏、呼吸等生命体征及有无过敏反应。用艾素先询问患者有无过敏史，并查看白细胞及血小板的相关数据，有过敏史及白细胞或（和）血小板低下者待对症治疗后再行化疗。化疗前预处理：给药前1天口服地塞米松7.5 mg，每天2次，连服5天，给药前30min予5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼静脉注射，同时加用地塞米松10mg静脉推注，苯海拉明40mg肌注预防过敏反应。化疗期间同时给予护肝、护心等对症处理。化疗>4个周期后，定期每次化疗后给予影像学CT复查，采用世界卫生组织（WHO）肿瘤病灶分类及疗效评价标准客观评定疗效。按照WHO标准，包括完全缓解（CR，肿瘤完全消失），部分缓解（PR，肿瘤两个最大垂直径线乘积缩小≥50％；两个以上病灶各病灶两个最大垂直径线乘积之和缩小≥50％），稳定（NC，肿瘤缩小＜50％或增大＜25％），进展（PD，肿瘤增大≥25％或有新病灶出现）。患者出现NC＋PD后给予125I放射性粒子植入术。毒性评估按WHO标准分Ⅰ～Ⅳ度进行评估。
1.3.2  125I粒子植入治疗
（1） 制定粒子植入计划及策略  根据术前CT扫描获得肿瘤位置、大小数目等情况，勾画出肿瘤轮廓 ,相关数据输入计算机TPS进行治疗计划设计，根据TPS计划系统结果确定植入放射性粒子剂量、数量以及放置的部位,计划靶体积(program target volume  PTV)定义为大体肿瘤体积(general tumor volume GTV)外扩1.5cm。要求PTV 90％体积应达到处方剂量（priscribed dose，PD），即V100≥90％，90％以上体积得到100％的PD，正常组织V100<10％，即小于10％的体积得到100％的PD。
（2） 粒子植入  根据病灶位置,患者取仰卧位或俯卧位,CT扫描确定病灶部位,选择穿刺点及进针方向。在进针部位用针帽做好标记，常规消毒铺巾,在穿刺点及进针路径采用2％利多卡因行局部浸润麻醉。术中根据患者反应酌情使用镇静剂或镇痛剂。在CT导向下以粒子植入针穿刺肿瘤组织远侧边缘,穿刺到位后应回抽无血液回流后，根据术前TPS计划每隔1.0～1.5cm放置一颗125I粒子，以此方法逐层种植。术中给予心电监护，实时监测患者生命体征改变，术后行CT扫描观察有无气胸、出血等并发症及观察粒子分布情况，术后三天给予止血、抗炎等常规对症治疗。
1.4 疗效观察及评价
1.4.1 观察指标
每周期化疗前后检查血常规、生化常规、心电图等相关检查，给药期间密切注意有无过敏症状及生命体征的变化。化疗前定期复查CT，据WHO肿瘤病灶分类及疗效评价标准确认肿瘤疗效为NC或PD后行125I粒子植入治疗，粒子植入术后3月复查CT，再次评价肿瘤治疗疗效。
1.4.2随访观察 追踪随访患者生存状况，评价患者近期平均生存期。
2 结果
2.1影象学评价
本组30例患者，行DP方案化疗4程后，有23例患者化疗疗效欠佳，接受了125I粒子植入治疗。23例患者，共28个肿瘤病灶行粒子植入治疗，共使用125I放射性粒子620粒，平均每个病灶约22粒，最多一例植入粒子50粒。所有病灶均有不同程度缩小，其中完全缓解8例，部分缓解12例，稳定3例，进展0例。
2.2不良反应及并发症
2.2.1 化疗中出现不良反应：所有患者均接受4～6周期DP方案化疗，Ⅰ～Ⅱ度急性骨髓抑制，其中白细胞下降78.26％（18/23），血小板下降39.13％（9/23），红细胞下降17.39％（4/23），血红蛋白下降17.39％（4/23），Ⅰ～Ⅱ度恶心呕吐，Ⅰ～Ⅱ度脱发86.96（20/23）。
2.2.2 放射性粒子注入术中不良反应及并发症：①出血，表现为治疗过程中患者咯血或CT扫描见肺内出血（7/23），生命体征平稳，经保守治疗后顺利完成手术。②本组病例共出现3例气胸， 2例为CT扫描见胸腔少量积气，未影响手术过程，未作特殊处理，术后安返病房；1例表现为手术结束时出现气促， CT扫描见胸腔积气，肺组织压缩约40%，立即予以胸腔置管抽气，患者症状缓解，安返病房严密观察，48小时后胸透显示气胸消失，予以拔管。
2.3随访情况: 全组30例目前全部存活，随访时间最长20个月，最短8个月，近期平均生存期14个月。
3 讨论
肺癌是我国近年来发病迅速增加的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率均列各种恶性肿瘤之首，而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占所有肺癌的80～85％，且预后甚差，总的5年生存率仅13～14％，且大部分在就诊时已失去了手术机会，故目前晚期NSCLC的治疗以放、化疗为主，化疗结合放疗并适当提高肿瘤局部放射剂量是一种有效的方法。放、化综合治疗已成为公认的晚期肺癌的治疗方案，放疗能够增加肿瘤的局部控制率，而化疗能对照射野外的潜在转移进行治疗，两种治疗方法的联合应用具有协同作用。近年来的临床研究证实，Ⅲa／IIIb期病人治疗失败的主要原因为局部控制率低，远处转移，所以治疗成功的关健在于如何提高局部控制率，有效降低远处转移[2]。
目前含铂的两药联合方案仍时晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案，如紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨及顺铂、卡铂联合的两药方案，现已知有些药物（如顺铂，紫杉醇类药物，5－Fu等）有放射增敏作用，能够将肿瘤细胞阻断于对放射敏感的G2/M期，体外研究显示其放射增敏作用。放射治疗同时合并紫杉类药物紫杉醇、多西他赛化疗已用于非小细胞肺癌等肿瘤的临床治疗[3-4]。多西他赛是一个半合成的紫杉类衍生物,作用机制与紫杉醇相同,能诱导和促使微管蛋白聚合成微管,同时抑制已形成的微管解聚,产生稳定的微管束;由于微管束的正常动态再生受阻,细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体,从而抑制了细胞的分裂和增殖。体外人瘤株筛选和动物试验均表明,多西他赛对多种肿瘤有效,活性是紫杉醇的2倍,属于广谱的抗肿瘤植物药[5-6]。多希他赛在肝脏分布浓度较高[7] ,这一药代动力学特点也可能是其治疗肝转移有效率较高的原因之一。DDP是公认的治疗NSCLC最重要的药物之一,以铂类为基础的化疗方案能明显NSCKCLC患者的生存期和1年生存率,因此,目前的化疗方案多以铂类为基础。欧洲癌症治疗研究委员会（EORTC）8844实验[8]表明，顺铂与放疗同时使用有明显优势；因此放化疗同时进行，一方面可通过化疗药物对肿瘤细胞进行放疗增敏。另一方面通过放疗可杀肿瘤耐药细胞使两者之间起到协同作用，是晚期NSCLC的一种较佳治疗方案。同时放射性粒子与多西他赛、顺铂的结合，可降低毒副反应及并发症的发生，肿瘤周围正常组织能够得到有效保护，患者能够接受这种治疗方案而达到较佳疗效。
传统外放疗时，由于正常肺组织和周围重要器官的放射耐受剂量的限制以及肿瘤照射体积等因素的影响，给予70Gy以上的剂量是不可能的。125I放射粒子植入技术的应用给大幅度提高肺癌的局部放疗剂量提供可能，它属于组织间放疗，初始剂量可达到推荐的处方剂量(90—160 Gy)，是临床现代高新技术在临床核素治疗学和放射治疗学方面的新发展[9]。放射性粒子治疗恶性肿瘤已有悠久的历史。近十余年来发展极快，成为最佳“适形”的典型。在欧美国家，由于前列腺癌发病率高，放射性粒子植入治疗在前列腺癌方面应用较多。国外学者在作了大量的研究及临床工作后，放射性粒子植入治疗前列腺癌已规范化[10]。国内外学者不断尝试放射性粒子在其它实体肿瘤中的运用，并取得了较好的临床疗效[11-15]。125I放射性粒子组织间植入治疗恶性肿瘤的原理:(1)直接作用:γ射线使肿瘤细胞核DNA双链断裂、单链断裂,造成肿瘤细胞不可修复性损伤。(2)间接作用:射线使水分子电离,产生自由基(H• 、OH•)自由基与生物大分子相互作用,再作用于DNA链,引起DNA的损伤。125I组织间内放疗的优点可概括如下[16]:  (1) 125I粒子辐射距离只有1.7cm,组织剂量遵循距离反平方定律,随距离增加组织剂量迅速下降,靶区与正常组织剂量比增加,从而最大限度地杀伤肿瘤组织和保护正常组织；可以提高靶区局部与正常组织剂量分配比；(2) 125I粒子半衰期长(59.6天),在肿瘤生长过程中,只有一小部分细胞在持续增殖,在繁殖周期内DNA合成G2期及M期,少量的γ射线即能破坏肿瘤的繁殖能力,而G1期和S期细胞对γ射线敏感度较差,G0期肿瘤细胞对γ射线相对不敏感。125I粒子释放的γ射线对肿瘤细胞起持续性放疗作用,细胞周期再分布,因此能不断杀伤肿瘤干细胞；因此能不断杀伤肿瘤干细胞；(3)125I粒子释放的射线能量较低,易于防护,植入后不易产生过热点而损伤主要脏器；(4)连续低剂量率照射抑制肿瘤细胞的有丝分裂,导致肿瘤细胞集聚在G2期,降低了肿瘤细胞的再增殖率；(5)近距离放疗时,乏氧细胞放射护抗性降低,同时在持续低剂量照射条件下乏氧细胞再氧合,增加了放射损伤的敏感性；(6)持续低剂量照射降低了肿瘤细胞亚致死损伤和潜在致死损伤的修复率；(7)经CT导引下组织间植入125I粒子治疗肿瘤方法简便、微创,毒副作用小,明显减少了并发症的发生。
本组病例采用CT导向下125I放射性粒子组织间植入联合多西他赛、顺铂(DP方案)化疗治疗非小细胞肺癌，近期疗效显著，肿瘤影像学评价，30例患者中，完全缓解（CR）10例，部分缓解（PR）17例，稳定（NC）3例，进展（PD）0例。所有患者未出现放射损伤症状，未发现粒子迁移，化疗不良反应较轻(Ⅰ～Ⅱ度急性骨髓抑制，Ⅰ～Ⅱ度恶心呕吐，Ⅰ～Ⅱ度脱发)。全组30例目前全部存活，随访时间最长20个月，最短8个月，近期平均生存期14个月。
CT引导下125I粒子植入联合多西紫杉醇、顺铂(DP方案)化疗治疗非小细胞肺癌是一种安全、有效的治疗方法，毒副反应低，并发症少，具有较好的临床应用价值，有待于进一步推广。

参考文献
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图片说明：
图1、2：患者，女性，确诊为右肺NSCLC（T4N1M0，ⅢB期），右肺可见两个病灶。
图3、4：术前扫描并针帽定位。
图5、6：手术过程中，进18G粒子植入针至肿瘤部位，扫描确认植入针方向及深度，术中植入125I粒子，同时复扫描CT，确认粒子位置。
图7、8：患者术后3月余复查，病灶显示不清，只见金属粒子影。
图9、10：患者术后5月复查全身PET/CT，病灶较前缩小，无代谢活性。