肝细胞癌TACE治疗疗效的影像学评价

肝细胞癌TACE治疗疗效的影像学评价

于韬  罗娅红
[摘要]TACE已成为不具备手术适应症的肝细胞癌的首选姑息治疗方法和外科手术前的重要辅助治疗方法，正确评价其疗效对于把握治疗时机、制定后续治疗方案具有突出价值。本文综述各种影像学方法在肝细胞癌TACE治疗疗效评价上的临床应用，阐述各种方法的优势、前景和不足。
[关键词]肝细胞癌；影像学评价；放射学；介入

Evaluation of Curative Effect of Transcatheter Aarterial Chemoembolization in Hepatocellular Carcinoma by Medical Image
Yu Tao, Luo Yahong
Department of Medical Image, Liaoning Cancer Hospital, Shenyang 110042, China

Abstract Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) has been the preferred alleviative treatment for hepatocellular carcinoma without operation possibility, and an important adjuvant method for them before operation. Evaluating exactly curative effect of TACE in hepatocellular carcinoma is important to grasp the best therapeutical strategy and to make the optimum therapy. This article introduces various image methods in evaluating the curative effect of TACE  in hepatocellular carcinoma, and elaborates on their superiority , perspective and shortage.
Key words　Hepatocellular carcinoma; Image evaluation; Radiology, interventional

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是我国发病率、死亡率较高的恶性肿瘤，严重危及患者的生命安全[ 1 ]。自从1979 年，日本学者应用碘油作为栓塞剂，经肝动脉栓塞治疗肝细胞癌以来，经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE)）逐步成为不具备手术适应症的肝细胞癌的首选姑息治疗方法和外科手术前的重要辅助治疗方法[ 2 ]。正确评价TACE的治疗疗效对于把握治疗时机、制定后续治疗方案具有突出价值。目前，评价TACE治疗疗效的影像学方法有DSA、彩色多普勒超声、CT、MRI和PET-CT等，已经能够在形态学影像和部分功能性影像的基础上对TACE疗效进行较确切的评价，但各种影像评价也都存在着缺点和不足，现综述如下：
1. DSA 对肝细胞癌TACE治疗疗效的评价
TACE治疗的出现与DSA技术的进步密不可分，DSA也是最早应用于TACE 疗效评价的影像学方法[1]。特别是数字减影技术出现以来，DSA 一直被认为是评价术后存活肝细胞癌区域的金标准[3]。应用DSA评价TACE治疗疗效的优势在于，可以较明确地显示治疗前后肿瘤血管、侧支循环血管、动静脉分流血管等肿瘤供血的动态改变，进而选择出有必要进一步进行栓塞治疗的肿瘤血管[4]。而后，术者根据DSA影像上拟栓塞血管的不同，将导管选择性置入肝动脉、脾动脉、肠系膜上动脉或膈动脉等肿瘤血管以及侧支供血血管，对肿瘤作进一步治疗。
尽管研究表明肝癌细胞对碘油具有吞饮摄取作用，且油珠颗粒越小、癌细胞生长越活跃，碘油越易进入细胞内，但是，依据碘油沉积的范围对TACE治疗疗效进行评价，已不是其疗效评价的最优方法[5]。这是因为常规DSA是有创性检查，获得的是二维重叠图像，碘油沉积区容易掩盖周边的复发及微小病灶。虽然结合旋转，DSA 能够通过多角度的观察检出微小复发病灶和细小的侧支血管，但将增加患者检查的时间和受到的X线辐射剂量[3,6]。
因此，在肝细胞癌的TACE疗效评价上，DSA尽管仍然是判定肿瘤血供情况的“金标准”，但由于其有创性，已不能作为首选的疗效评价方法。仅当临床怀疑肿瘤复发，拟再行介入治疗而其他方法又不能判定肿瘤血供情况时，才行DSA 检查。
2. 彩色多普勒超声对肝细胞癌TACE治疗疗效的评价
彩色多普勒超声也是评价肝细胞癌TACE疗效的重要方法。尽管其评价肝癌内碘油分布价值有限，但在评价介入治疗前后肝癌大小变化、肿瘤血流灌注变化、供血动脉收缩期峰值流速及门静脉主干血流平均速度的变化等方面，亦有其独特优势[7]。
超声在肝癌形态学改变的显示上具有一定价值。在TACE治疗后，肝癌如在二维声像图表现为肿块回声增强、声晕消失、内部呈密集点状或片状回声以及肿瘤体积缩小，则表明疗效较好；反之亦然[8]。这种声像图改变的病理学基础是肝癌组织在栓塞后的变性、坏死造成的组织内声阻抗的改变。
在肝癌组织血流改变的评价上，超声多普勒技术具有更大的价值。目前公认的是，肝癌TACE 术后肿瘤内的彩色血流信号减少愈多，说明肿瘤栓塞效果愈好[7-8]。Sumi S等通过对肝癌的超声Doppler血流信号改变与肝癌TACE疗效进行相关性分析后认为，术后彩色多普勒超声（color Doppler flow imaging , CDFI）信号变化与肝癌治疗后的复发具有明显相关性，即肝癌TACE治疗后，当周边有彩色血流分布时，提示肿瘤开始恢复供血；内部有较多的短线状或点状彩色血流分布，则提示肿瘤复发[ 9 ] 。Tanaka K和Sumi S都认为，观察肝癌TACE后的肿瘤供血变化来评价疗效，较之观察肿瘤体积变化来进行评价，更为准确[8-9]。进一步研究表明，TACE 后CDFI 改变的病理基础在于，在TACE后的肿瘤生长无血管期，瘤体供血主要依赖周围组织的弥散来获取营养物质及排泄代谢产物，而限制了其生长；在新生血管期，肿瘤内形成大量新生肿瘤血管，使其获得进一步迅速生长的能力[10]。因此，肝癌的血管化程度的超声Doppler定量研究是肝癌TACE疗效评价的重要方向。
近年来，在超声谐波成像技术的基础上，超声造影剂——Sonovue出现并应用于临床，开辟了超声诊断的新领域。因造影剂微泡经肘静脉注射后可顺利通过肺循环，并随体循环进入肝癌供血血管，获得肝癌的增强造影效果，而称为出现了肝脏超声造影[11]。应用超声造影技术对肝癌TACE疗效进行评价，是当前研究的热点之一。Kim 等认为，增强超声造影评价TACE术后疗效有潜在的价值,在探测肝癌介入后肿瘤血供方面优于增强CT检查[12]。但是，超声造影存在扫描盲区和扫描深度限制，加之造影剂价格昂贵，都限制了该技术的临床应用。
纵览文献，彩色多普勒超声因其可较好地监测肝癌TACE后血供的动态变化，并可多次进行重复检查，已成为肝癌TACE疗效评估及随诊的较理想方法，但因其对深部、缓慢血流不敏感以及超声造影技术尚不成熟等原因，尚不能作为评价TACE的首选手段。
3.　CT 对肝细胞癌TACE治疗疗效的评价
以往，CT检查主要依靠肿瘤的碘化油沉积情况来评价TACE的治疗效果。Basile A的研究表明，碘油CT可以检查出3—10 mm直径的复发子灶，具有较高的诊断敏感性；同时，影像学与病理学的对照研究发现，碘油沉积的不同形式与生存期密切相关[14]。此外，很多学者还应用CT后处理技术，就CT三维容积测量与TACE的疗效间的关系进行了总结，认为瘤肝比与TACE术后生存率间具有线性关系[15]。
对于碘油稀疏区的性质进行诊断则要依靠CT的多期增强扫描，这对于明确存活瘤组织的范围和评价复发病灶的血供情况，具有突出价值[16]。尽管，多数存活肿瘤组织和复发病灶表现为“早出早归”的影像特征，但是主要依靠侧支循环供血的存活肿瘤和肿瘤复发区域，则可能表现为动脉期、门静脉期增强扫描无明显强化，而仅在延迟期出现强化，从而出现影像诊断失误[17]。为增加CT对存活肝癌组织和复发病灶的检出敏感性，CT 动脉性门静脉造影（CT arterial portography, CTAP）和CT肝动脉造影（CT hepatic arteriography, CTHA）也常常被应用于栓塞治疗后的肿瘤的显示。在CTAP和CTHA影像上，若栓塞病灶与周围正常肝脏间无低密度带，则表明TACE效果确切；若栓塞病灶与周围正常肝脏间存在低密度带，且该低密度带在CTHA 上有强化，则表明周边仍具存活肝癌组织或局部复发；若栓塞病灶未见明显强化，且可除外侧支供血，则表明为肿瘤所在区域门脉内瘤栓或动脉—门静脉分流[6,18]。但是不论是CTAP，还是CTHA对于强化不典型的TACE治疗后肝癌诊断符合率都不高，加之均为创伤性检查，限制了其在TACE疗效评价上的应用。
近年来，随着CT技术的进步，CT 灌注成像技术逐步应用于临床。自从Taushima等首次将该技术应用于22 例经TACE治疗的肝细胞癌患者后，应用这一半定量方法对TACE治疗后的肝癌组织器官灌注状态进行观察，进而评价疗效的研究日益成为该领域研究的热点之一[19]。目前研究表明，肝癌在TACE治疗后1周内，肝动脉灌注量明显升高，而后逐渐降低，到治疗后1个月左右降低到最低；肝癌在TACE治疗后1周内，门静脉灌注量明显降低，而后逐渐增高，到治疗后1个月左右升高到峰值[16,19]。但是，CT灌注成像本身尚处于研究的起步阶段，而肝脏的双重供血特点使得CT灌注影像具有相当程度的复杂性，都限制了该技术在TACE疗效评价上的进一步应用。
因此，尽管就应用频度而言，CT仍是判断TACE疗效的首选和最常用评价方法，但是单独应用CT对TACE疗效进行评价，其准确度仍有待于进一步提高。选择其他影像学方法对TACE疗效进行综合评价，有助于提高此领域影像综合评价的水平。
4.　MRI对肝细胞癌TACE治疗疗效的评价
MRI在肝癌TACE疗效评价上的最大优势在于信号受碘油沉积的影响较小。由于多数存活肝癌组织和复发病灶在T2WI 影像上表现为高信号，而TACE所致的凝固性坏死区域表现为低信号，因此，T2WI 对于碘油CT影像上的碘油稀疏区具有较大的诊断价值[20]。但是，肝癌TACE治疗后出血、坏死以及炎性细胞的浸润的MRI信号与存活肝癌组织MRI信号具有很大程度的相似性，这直接制约了MRI在TACE疗效评价上的应用[6,20]。
MRI动态增强因其能够很好地区分TACE治疗后的出血、坏死区域和肝癌组织存活区域，而在临床上得到了广泛应用。在MRI动态增强扫描影像上，肝癌组织存活区域在注入造影剂后，早期即发生明显强化；而出血、坏死区域一般不出现早期强化，据此对二者进行鉴别准确度较高[21]。但是，MRI增强扫描在检出存活肝癌组织和复发病灶上，仍存在很大的局限性。一方面，MRI增强扫描对于主要依靠侧支循环供血的存活肿瘤和肿瘤复发区域，仍难以鉴别，常常误诊为坏死的肿瘤组织；另一方面，MRI增强扫描对夹杂在坏死组织中的少量存活肝癌组织也难以检出[22]。
随着MRI技术的飞跃，MR灌注成像（perfusion weighted imaging, PWI）、扩散成像(（diffusion weighted imaging, DWI）和MRI波谱（Magnetic resonance spectroscopy, MRS）等MRI功能成像手段出现并应用于临床，为TACE的疗效评价提供了新手段。
伴随着动态磁敏感性对比剂的应用，PWI成像出现并应用于临床，其中，用于评价TACE疗效的最重要的方法是比较TACE前后的肝的血容量图（rHBV图）灌注的差异。Tsui EY等最先提出，TACE前表现为rHBV图高灌注的肝癌，如在TACE术后有显著的灌注减低，则可能具有较好的临床疗效[23-24]。后续研究表面，依据rHBV影像对TACE疗效与DSA的疗效评价，具有明显的相关性[24]。但是，与CT灌注成像一样，肝脏的双重供血特点使得PWI成像复杂，缺乏客观的疗效评价标准，制约了其进一步的临床应用[25]。
DWI技术因其基于水分子的微观运动，能够反映组织中水分子无序扩散运动快慢的信息，从而获得病理生理状态下细胞内、外水分子的跨膜运动功能状况，越来越成为三大技术中最活跃的部分。自从1994年Basser PJ等开发出DWI成像开始，许多学者就应用DWI对TACE的疗效评价进行了大量的探索[26-27]。Kamel IR等的研究表明，肝癌患者TACE治疗后，癌肿块的ADC值较术前明显升高且坏死区的ADC值明显高于存活区[26]。应用DWI评价TACE疗效的优势在于可以为临床提供一种量化的评价指标；而且，DWI对TACE 术后肿瘤坏死程度的评价要优于常规MRI[27]。但是，DWI评价的缺点仍然突出。由于DWI的分辨力较低，难以检出直径1cm 以下的肝癌，亦难以对小的复发病灶进行诊断，因此，目前阶段DWI仅能作为评价肝癌TACE疗效的一种辅助手段。
近年来，应用MRS分析对TACE疗效进行评价的临床应用逐渐增多。TACE的优势在于能够对TACE前后肝癌代谢产物进行非创伤性检测{28-29}。自从2001年，Foley LM等通过动物实验的方法，应用1-H-MRS对TACE的疗效进行评价以来，多种元素的MRS波谱分析不断被应用于此领域。目前较为受到重视的是1-H-MRS和32-P-MRS。目前多数学者认为在1 H2MRS影像上，若肝细胞癌在TACE 术后的Cho峰值显著降低，Cho/ Lip 比值也较术前明显下降，则可能疗效较好；反之，若肝细胞癌在TACE 术后的Cho峰值降低不明显，Cho/ Lip 比值也较下降不明显，则可能疗效不佳或存在复发病灶[27-28]。近年来，许多学者也对肝癌TACE后32-P-MRS影像的变化与其疗效间的相关性进行了研究，初步认为TACE术后疗效较好者波谱改变主要为磷酸单酯（phosphomonoeste, PME）的较明显下降[29]。因此，MRS对TACE疗效的评价已越来越受到学者的关注。但是，MRS对肝细胞癌TACE疗效的评价，因其缺乏临床检测和病理对照依据，而仍然处于起步阶段。
纵览文献，MRI因其能够较好地监测肝癌TACE后血供的动态变化和功能代谢的明显变化，而越来越成为此领域的重要评价手段，但由于影像技术的限制，MRI仅能作为TACE疗效评价的辅助手段。
4.　PET-CT对肝细胞癌TACE治疗疗效的评价
PET-CT是由 PET（positron emission tomography）和CT影像融合而形成的新型分子影像设备，其利用发射正电子核素标记的材料（一般为18F-FDG）进行放射显像，在恶性肿瘤治疗的疗效评价上，具有高度敏感性和特异性的成像优势[30]。PET-CT因其能够对于小的肝癌残存或复发病灶做出较明确的定性诊断，因此在评价TACE疗效上具有突出价值[31-33]。
除18F-FDG以外，11C-Acetate 也是目前最常用于肝细胞癌诊断的显像剂。11C-Acetate在组织内可以迅速转变为乙酰辅酶A，通过血流迅速分布于组织并进而参与三羧酸循环，最后以CO2的形式被清除[33-34]。据Ho CL等的报导，11C-Acetate肝细胞癌的复发诊断较为敏感，敏感度可达87.3%；而联合18F-FDG和11C-Acetate两种示踪剂对肝细胞癌复发进行诊断，其敏感度可达100 %[34]。进一步研究表明，两种示踪剂的摄取与肝癌的组织份化学明显相关，即18F-FDG对分化较差的肝细胞癌评价疗效较为确实；11C-Acetate对分化较好的肝细胞癌疗效评价较为确实[32-34]。因此，针对不同分化程度的肝细胞癌有选择性地进行不同示踪剂的PET-CT检查，可能会有更好的TACE疗效评价效果。
尽管PET-CT在肝细胞癌的TACE疗效评价上具有高敏感性、高特异性的优势，但是其临床应用也极大地受到了高昂的检查费用、对患者个体的放射性损伤和对公共环境的污染等因素的限制，未能成为常规的最佳TACE疗效评价手段。
综上所述，在TACE的疗效评价上，DSA造影、CTAP和CTHA 是形态学影像中疗效评价最准确的方法，但因其有创性检查，不能成为常规。彩色多普勒超声是最经济的疗效评价方法，超声造影使其诊断敏感性、特异性进一步提高，但其对深部、缓慢血流敏感性的不足以及超声造影技术尚不成熟等，制约了其疗效评价的客观性。CT 平扫及增强扫描是临床上评价TACE 疗效的首选和最常用方法，但碘油的高密度影响了对肿瘤存活、复发区域强化的观察。MRI平扫、动态增强和功能成像，因其能够同时反映肝细胞癌治疗后形态和功能的变化，而较之其他方法具有突出的优势，但进一步应用仍依赖于MRI技术的整体进步。PET-CT是目前评价肝细胞癌TACE治疗后残留和复发的最准确手段，其应用潜力尚待进一步开发，但其昂贵的诊断价格制约了其常规化应用。依据患者的实际，制定适当的检查流程，综合各种影像手段对肝细胞癌TACE疗效进行评价，有助于提高我国在此介入治疗领域的临床评价水平。

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