[关键词] 不合理用药；不良反应
药物的合理使用已成为人们关注的一个重要问题，多种药物的联合使用已成为医疗实践中的发展趋势。联合用药的目的是借助药物间的协同作用以增强疗效、减少不良反应。不合理用药既影响药物疗效又增加不良反应，甚至危及患者生命。下面从几个方面来分析临床上不合理用药引起的不良反应，为临床工作者合理用药提供参考。
1 配伍或联用不合理 联合用药的目的是为了增强疗效，降低毒性，减少不良反应，防止耐药性的产生，减少药物用量，扩大抗菌谱。但配伍不合理则会适得其反。
1.1 药代动力学和药效学方面的相互影响致不良反应 （1）西米替丁+地西泮。西米替丁可能增加地西泮的血药浓度，加重镇静作用及其它中枢神经抑制症状，并可进一步发展为呼吸及循环衰竭。（2）西米替丁+氨基糖苷类抗生素。西米替丁与氨基糖苷类抗生素有相似的肌神经阻断作用，二者合用可使肌神经阻断作用加强，导致呼吸抑制或呼吸停止。（3）西米替丁+氨茶碱。西米替丁为肝微粒体药物代谢酶抑制剂，可使氨茶碱的去甲基代谢清除率降低20%~30%，半衰期延长，血药浓度升高，两药合用时必须注意调整氨茶碱的给药剂量，并监测其血药浓度，否则会加重毒性反应。（4）别嘌呤醇+氨茶碱。别嘌呤醇化学结构类似黄嘌呤，抑制黄嘌呤氧化酶及次嘌呤氧化酶，使尿酸合成减少，减少尿酸盐在骨关节及肾脏沉着，用于痛风治疗。但黄嘌呤氧化酶又是催化氨茶碱中间代谢物的功能酶，该酶被别嘌呤醇抑制后，使氨茶碱清除率降低，从而引起氨茶碱中毒，引起恶心、呕吐、心悸等不良反应。（5）环丙沙星+氨茶碱。环丙沙星是第三代喹诺酮类药物，可抑制肝微粒体药物代谢酶，从而抑制氨茶碱在肝脏的代谢和清除，使其半衰期延长，血药浓度增高而出现毒性反应。（6）阿米卡星+克林霉素。阿米卡星和克林霉素有神经-肌肉接头阻断作用，联合应用时对神经-肌肉传导抑制作用加强，对重症肌无力患者可引起呼吸肌抑制，导致严重后果。（7）阿司匹林+格列本脲。阿司匹林和格列本脲竟争血浆蛋白结合部位，使格列本脲游离浓度增加，易发生低血糖。（8）胺碘酮+美托洛尔。胺碘酮为延长动作电位药，对窦房结及房室传导系统有明显抑制作用。美托洛尔为β-受体阻滞剂，能减慢心率，降低心肌收缩力和输出量，作用于窦房结，使其自律性降低，房室传导减慢。两药合用，作用相加，加重窦性心动过缓及房室传导阻滞。（9）心律平+美托洛尔。心律平作用于心肌细胞，有膜稳定作用及竞争β-受体阻断作用，延缓心电传导，用于室性、室上性早搏及心动过速。美托洛尔是一种对心脏有高度选择性的β-受体阻滞剂，二者合用易产生协同作用，出现心动过缓，房室传导阻滞。（10）地西泮+氯丙嗪。地西泮具有安定、肌肉松驰和抗惊厥作用，大剂量易导致共济失调、肌无力，甚至昏迷和呼吸抑制。氯丙嗪为强安定药，有较强的呼吸抑制作用，两药并用易引起显著的中枢抑制及呼吸循环意外。（11）地高辛+速尿。地高辛为强心苷药，临床用于治疗心力衰竭，速尿为强排钾排钠药，可造成体内血钾离子下降，使地高辛对心肌的应激性上升，引起地高辛中毒。（12）地高辛+心痛定。心痛定为钙离子拮抗剂，能改变肾小管对地高辛的分泌和重吸收，使地高辛血药浓度增加24%~45%，易引起心律失常。（13）卡托普利+螺内酯。螺内酯为利尿药，作用于肾脏远曲小管，受体与醛固酮竞争，抑制钠泵，使钠钾交换减少。卡托普利是血管紧张素转换酶抑制剂，能减少醛固酮的生成，增高血清钾。两药合用时，血清钾就会明显升高而致钾中毒[1]。（14）速尿+西索米星。两者在听神经损害面有相加作用，合用后,耳聋的发生率明显增加，尤其在尿毒症病人。（15）西索米星+苯海拉明。西索米星为氨基糖苷类抗生素，对听神经有损害作用，苯海拉明为抗组胺药，可掩盖西索米星的听神经毒性症状，使其不易被及时发觉。（16）西索米星+氟罗沙星。氟罗沙星属喹诺酮类抗菌药,西索米星为氨基糖苷类抗菌药，二者都存在肾毒性，合用会加重对肾脏的损害。1.2 同类药物联用或重复致不良反应 (1)钙尔奇+鱼肝油滴剂。钙尔奇为复方药，内含碳酸钙1500mg，维生素D125个国际单位。鱼肝油滴剂中也含维生素D，两药合用，会造成维生素D蓄积，对人体产生不良影响。（2）对乙酰氨基酚/氯苯那敏/伪麻黄碱+布洛芬混悬液。二者都属于解热镇痛药，通过抑制前列腺素的合成而产生解热镇痛作用，两药合用，除易引起体温骤降外，对消化系统也易产生不良影响。（3）维拉帕米+尼莫地平+硝苯地平。三者均为钙离子拮抗剂，同服后会出现明显心悸、头痛、血压过低等不良反应发生。（4）甲氧氯普胺+多潘立酮。两药同属多巴胺受体拮抗剂，作用基本相似，属胃动力药，两药同时服用，易发生锥体外系不良反应。（5）头孢拉定+哌拉西林。有报道可致小儿血尿[2]。（6）格列喹酮+格列齐特。它们均为磺酰脲类降血糖药，联用后易引起低血糖等不良反应。
1.3 中西药联用致不良反应 （1）复方丹参片+藻酸双酯钠片。二者都有活血化淤，降低血脂，扩张血管，改善微循环的作用，二者联用，尤其是血小板减少有出血倾向的患者，极易诱发内脏自发性出血。（2）消渴丸+优降糖片。消渴丸是由黄芪、生地黄、天花粉、优降糖组成。与优降糖片同服，优降糖超剂量，易导致低血糖反应。（3）六味地黄丸+利福平片。六味地黄丸中含有山茱萸，内含有机酸，与利福平同服，能增加利福平在肾脏的吸收，加重对肾功能的损害。（4）六神丸+地高辛。六神丸中含蟾酥，其中有效成份蟾酥精，药理作用与洋地黄相似，可兴奋迷走神经，并直接作用于心肌。与地高辛等洋地黄类并用，对心脏作用大大加强，导致强心苷中毒。（5）强心苷+甘草或甘草制剂。甘草具有去氧皮质酮样作用，可保钠排钾，使体内钾离子减少，导致心肌对强心苷的敏感性增高，易发生中毒反应。
2 用法不合理致不良反应
2.1 给药时间过长 （1）长期大量使用喹诺酮类药，引起的不良反应肝损害。（2）小剂量的阿司匹林，虽然是心脏血管疾病一二级预防所必须，但长期用药可造成胃肠功能的损害。
2.2 用药剂量过大 临床上抗生素的使用有采用大剂量和超大剂量的现象，这样易造成严重不良后果。（1）青霉素大剂量使用时会干扰凝血机制引起出血，超大剂量会进入中枢引起中毒，产生抽搐，神经根炎，大小便失禁，甚至瘫痪和青霉素脑病。（2）阿司咪唑如剂量达到30mg，qd，过量服用可导致Q-T间期延长、室性心动过速等心律失常。
2.3 用法用量疗程不合理 青霉素、头孢菌素类等大多数β-内酰胺类及克林霉素类，均属时间依赖性抗菌药品，此类抗菌药品无抗菌后效应（PAE），其抗菌浓度主要取决于血药浓度超过最低抑菌浓度（MIC）的时间，用药原则一般是3～4个半衰期给药一次，每日用药总量分3～4次给药[3]，无需一次大剂量给药。日剂量一次给药方案根本无法满足抗菌要求，还可能对身体产生毒害作用。
2.4 药物配制的浓度对治疗的影响 （1）氨基糖苷类药物不宜在短时间内大剂量地进入人体，以免引发耳毒性、肾毒性、神经肌肉抑制而致呼吸骤停、突然死亡。（2）利巴韦林在输液中的质量浓度大于1mg．Ml-1时，不良反应的发生率增加，常致人体白细胞、红细胞及血红蛋白的下降。
3 选药不合理致不良反应发生
3.1 儿童选用喹诺酮类药物。喹诺酮类药物对生长软骨有影响,能使未成年人的负重关节的软骨受到侵蚀,该类药不但有潜在致畸和抑制骨骼生长的不良反应,而且更易导致中枢神经系统的严重不良反应。因此未成年人慎用这类药物，18岁以下应禁用该类药物。
3.2 孕妇及哺乳期妇女使用有禁忌证的药物。 (1)甲硝唑或替硝唑可通过乳汁分泌,也能透过胎盘进入胎儿血液循环,动物实验显示其对幼儿鼠有致癌作用。故孕妇及哺乳期妇女应禁用此类药物。（2）利巴韦林具有较强的致畸作用，并且有少量药物由乳汁排泄，且对母子两代均具毒性，故孕妇禁用。哺乳期妇女在用药期需暂停哺乳。
3.3 小儿选用甲氧氯普胺。20岁以下青年和儿童使用甲氧氯普胺，易出现急性张力障碍和运动障碍等锥体外系不良反应。
3.4 小儿选用氨基糖苷类。因小儿肾小管分泌及重吸收差，肾小管泌酸能力低，尿pH值高，影响碱性药物排泄，导致肾排泄药物清除减慢，易致蓄积中毒，因此主要经肾排泄的氨基糖苷类应尽量避免在小儿中使用。
4 讨论
临床不合理用药在我国占病例数的19.6%～26%[4],随着医疗水平的提高及药物品种的增多,多种药物联用日趋增多,因而对药物间的相互作用及合并用药的利弊进行分析、探讨和审查就显得更加重要。从以上分析来看,不合理用药可以从下面几个方面进行控制:(1)医生在临床使用药品时必须认真阅读有关药品使用说明书,应严格按说明书剂量用药,正确掌握适应症,对有药物过敏史或过敏体质的患者应避免使用,杜绝超剂量使用,杜绝随意联用。(2)药师在发药的同时,必须加强药物咨询服务,指导患者增强用药的防范意识,发药时要耐心交待详细服法、用法和有关注意事项,肩负起临床用药监护的重任，达到安全用药的目的。(3)加大药品不良反应的报告力度,使医务人员有所警觉,提高医院用药的安全性、合理性。(4)随着中药制剂在临床的广泛应用,其不良反应的报道越来越多,应加强对这类制剂的监测。(5)为保证患者安全、合理、有效的用药,充分发挥药物的治疗作用,医疗单位应结合职业道德教育,加大对合理用药的宣传力度,举办处方分析知识讲座,开展处方审查及评议,提高临床医师和药师素质,促进临床合理用药。
参考文献:
[1] 张芳, 徐建军 .引起不良理化变化的药物相互作用(二)[J]. 中国临床医生, 2001, 29(4):59.
[2] 杨传耀. 哌拉西林\头孢拉定合用致小儿血尿[J]. 中国临床综合医学研究杂志, 2004, (89):10598.
[3]戴自英, 刘裕昆, 汪复. 实用抗菌药物学[M]. 第2版. 上海: 上海科学技术出版社, 1998;59-223.
[4]中华医学会内科学会. 中国药学会药剂/药理学会. 全国合理用药专题学术讨论会纪要[J].中华医学杂志, 1985, 65(5):258.
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