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胰腺癌综合治疗现状及其价值

 胰腺癌是比较常见的消化系统恶性肿瘤。由于胰腺的特殊解剖部位,使其早期症状隐匿,诊断困难;又由于胰腺癌本身的生物学特点,其恶性程度高,进展快,转移早,而且目前尚缺乏有效的系统治疗手段,使得胰腺癌预后较差,已成为严重威胁人类健康的一种恶性肿瘤。近年来,其发病率在全球范围内逐年升高。据美国最新资料显示:胰腺癌发病率位居恶性肿瘤第十位,死亡率为第四位,五年生存率仅为5%[1]。在中国,据北京、上海的统计数据,胰腺癌在全身恶性肿瘤中发病率已由第20位上升到第8位,死亡率居恶性肿瘤第6位。目前胰腺癌的治疗手段包括外科手术切除、化疗、放疗、物理及生物治疗等。针对胰腺癌治疗中存在的许多尚未解决的问题,多学科、多中心联合的胰腺癌综合治疗研究始终都在全球范围内进行着,并在许多方面取得了一定的进展。现综述如下:

外科治疗

胰腺癌的治疗至今仍以手术切除为主,根据手术目的的不同,可分为根治性切除术和姑息性手术。根治性手术切除是目前唯一可以治愈胰腺癌的手段,能否完全切除肿瘤是影响胰腺癌预后最重要的因素之一 [2]。

1、根治性切除术
自Whipple1935年首次开展胰十二指肠切除术以来,经过几十年的改良,
Whipple’s术已成为胰腺癌切除术规范化的术式。特别是近十年来随着围手术期治疗和监护技术的进步,手术操作技巧的提高,胰腺癌切除术手术死亡率及并发症发生率均有显著下降,在大的医疗中心,手术死亡率已下降到5%以下,并发症发生率在24%~ 46%,其中胰漏的发生率在9%~ 20%[3]。胰腺癌手术切除术后5年生存率15~25%,而没有手术切除的病人其5年生存率仅1~5%[4]。
对于I ~II期的病人首选手术切除,有文献报道可切除的局部侵润胰腺癌,其术后生存率明显高于非手术切除病人[5]。外科医生要掌握好手术适应症, 实行合理的胰腺癌根治术, 改善病人的长期生存率及生活质量。
尽管手术切除是治疗胰腺癌的最有效方法, 但由于胰腺癌具有发现晚、转移早的特点,临床工作中,这种手术切除的机会只有5~25%[6],大多数患者失去了手术根治的机会。

2、姑息性手术
姑息性手术主要是指用手术方法解决患者的阻塞性黄疸、十二指肠梗阻以及顽固性疼痛,缓解病人的临床症状,改善其生活质量。近年来,随着内镜支架植入技术、介入技术以及微创外科的发展,通过非传统手术手段解决晚期胰腺癌病人的症状,已经得到越来越多的应用,单纯的姑息性手术已愈来愈少地应用于临床[4]。但对于有潜在肿瘤切除可能的病人,剖腹探查术中同时施行胆肠吻合+ 胃肠吻合被认为是比较合理的选择, 且并不增加手术死亡率[7] ,所以在这类病人中胃肠及胆肠吻合术仍可积极开展。
同姑息性手术解决梗阻性黄疸相比,经皮肝穿刺胆管造影及引流术(PTCD)具有创伤小、恢复快、住院时间短等优点,尤其适用于一般状况差、不能耐受手术或不能及时手术的病人。此种方式的缺点是内支架管容易堵塞,选用何种支架取决于对病人生存期的估计[8]。
对于晚期胰腺癌病人,顽固性疼痛严重影响了病人的生活质量,文献报道腹腔干神经切除术缓解了大约70%病人的疼痛[9],但其创伤较大,而经皮腹腔神经阻滞术止疼效果明显,副作用较小,已部分取代了手术治疗[10]。

放射治疗
放射治疗是胰腺癌重要的治疗手段之一,但由于胰腺癌的放射敏感性较低,而胰腺又处于放射耐受性较低的多个脏器包绕之中,使得胰腺癌的常规外放射治疗困难重重。近年来,随着三维适形调强放疗的出现,以及综合治疗的应用,有望改善疗效,提高患者的生存率及生活质量。根据治疗目的不同,胰腺癌的放射治疗可分为与手术联合的辅助性放疗及晚期患者的姑息性放疗。

1、与手术联合的放射治疗  
1.1术前放疗
对可能切除的胰腺癌,Evans 等[11] 认为术前放化疗有下列作用: (1)对因手术而延迟的术后辅助治疗起代偿作用; (2)对放化疗后病人重新评估,对有远处转移的病人避免了不必要的手术; (3)有可能降低肿瘤分级,便于手术; (4)有助于减少术中、术后肿瘤播散。
多个作者 [12-15]报道了术前放化疗可以使部分肿瘤降期进而行根治性手术,有效地延长了病人的生存期。但术前放化疗的实施及病人的选择一直没有定论,目前多认为,正确地应用术前放化疗,可以提高手术切除率,并减少术中操作引起的肿瘤扩散。
1.2术中放疗
由于胰腺周围毗邻的许多脏器对放射线较为敏感 ,故胰腺癌的常规外放射治疗效果欠佳,以术中放疗为基础的联合治疗已成为日本及欧美国家比较成熟的胰腺癌治疗方案。根据放疗方法不同,术中放疗可分为术中电子束放射治疗(intraoperative electron radiation therapy , IOERT) 和术中放射性粒子植入等。
IOERT是术中在直视条件下,尽可能地避开正常组织,对瘤床及周边组织进行一次大剂量的放射治疗。与常规放疗比较,具有以下优点:单次大剂量照射,具有更高的生物效应;可以精确控制放射治疗的区域及剂量,最大程度地杀灭肿瘤细胞,同时有效地保护了照射野周围的健康组织及器官,放疗副作用较轻。但IOERT对设备要求较高,目前国内尚未广泛开展,而且IOERT对胰腺癌患者的长期生存率有没有明确的提高仍无定论,仍需要大样本的随机试验证实。
术中放射性粒子植入是在术中直视下将放射性粒子植入到胰腺肿瘤内,通过放射线的持续释放来达到杀灭肿瘤细胞的作用。目前临床上多使用125I治疗胰腺癌。国内外一些学者[16-18]报道了I125粒子植入术联合化疗,能缓解疼痛,改善患者生活质量,提高生存率。
1.3术后放疗
胰腺癌术后辅助放化疗的作用至今争议颇大,多项研究的结论并不一致,多数认为对于术后一般情况较好的病人应行辅助放化疗。
美国胃肠道肿瘤研究组(GITSG)[19]进行的一项随机对照研究表明,胰腺癌术后辅助放化疗显著提高了病人的生存率,而欧洲的EORTC[20]及ESPAC-1[21]得出了相反结论。目前多个III期临床试验正在进行,人们期待着更加深入的研究结果。

2、姑息性放疗
大多数失去手术切除机会的胰腺癌患者,晚期会出现顽固性疼痛、恶心呕吐、消瘦、阻塞性黄疸及十二指肠梗阻等症状,严重影响了病人的生活质量,姑息性放疗明显缓解了病人的症状,特别是减轻了患者的疼痛,提高了肿瘤的局部控制率,适当延长了病人的生存期[22],所以对于晚期的胰腺癌,只要病人一般情况较好,同步放化疗是标准的治疗方案。
目前,最佳的化疗方案及最恰当的照射野及剂量分割成为研究热点,最终的疗效评价有待于更加确切的数据支持。

化  疗
化疗是胰腺癌重要的治疗手段之一,根据给药途径不同,分为全身和区域性化疗。

1、全身化疗
Burris等[23]首次报道了健择与5-Fu的大样本随机对照III期临床研究结果,显示出健择对胰腺癌病人的疗效明显优于5-Fu,随后,Storniolo等[24]进行了一项多中心、病人总数达3000人的健择治疗晚期胰腺癌的临床研究,结果表明健择可以改善晚期胰腺癌患者的生活质量及生存期,同时副作用较轻,病人容易接受。据此,健择成为治疗胰腺癌的一线药物,广泛应用于胰腺癌的治疗之中。
对于失去切除机会的晚期胰腺癌病人,全身化疗可以改善病人生活质量,起到姑息治疗的作用,但很难显著提高病人的长期生存率。
近年来,进行了大量基于健择的联合化疗方案的研究,其中健择联合奥沙利铂(GEMOX)在有效率及中位无进展生存期优于健择的单药化疗[25],健择联合顺铂(GC)在有效率及疾病进展时间上优于健择的单药化疗[26]。目前,GEMOX及GC方案已被推荐应用于临床。然而,迄今为止,所有的联合化疗方案与健择单药化疗相比并没有显著延长胰腺癌患者的生存期。最近,Tempero[27]报道了一组92例晚期胰腺癌病人使用健择固定速率10mg/(m2.min)、剂量为1500mg/m2、静脉注射,对比健择2300mg/m2常规给药。两者相比,固定速率组在中位生存期、1年及2年生存率明显优于常规组,但其血液学毒性也高于常规组,固定速率的健择化疗方法值得进一步研究。

2、区域性化疗
区域性化疗就是将导管选择性地插入靶器官的供应血管内,并将化疗药物注入的一种治疗方法。
胰腺的动脉血供较为复杂,其主要来自于腹腔干发出的肝总动脉、脾动脉和肠系膜上动脉,由肝总动脉分出胃十二指肠动脉,后者再分出胰十二指肠前上、后上动脉,并与发自肠系膜上动脉的胰十二指肠前下、后下动脉形成的前后血管弓供应胰头部;胰腺体尾部血供大多由来自脾动脉的胰背动脉、胰大动脉、胰横动脉和胰尾动脉供应,另外,胰头和胰体尾之间常有吻合支连接于胃十二指肠动脉、胰背动脉、胰横动脉的分支[28] 。肠系膜上动脉常有变异分支发出胰背动脉和胰横动脉。所以,胰腺癌的血管介入治疗通常同时采用腹腔干动脉灌注化疗(celiac artery infusion , CAI) 和肠系膜上动脉灌注化疗( superior mesentery artery infusion , SMAI)。临床上常根据胰腺肿瘤的部位,采用不同的灌注方法。对于胰头癌,一般可经胃十二指肠动脉灌注化疗,胰体癌多经腹腔动脉和/或肠系膜上动脉灌注化疗,而胰尾癌可经脾动脉灌注化疗。
近年来,许多学者[29-31]进行了一些动脉灌注化疗药物的药代学研究,结果表明动脉灌注化疗药物与全身化疗相比,可以显著提高胰腺组织中的药物浓度,同时减轻了化疗药物对全身其他重要脏器的毒付作用。另外,经腹腔干动脉和肠系膜上动脉灌注化疗药物,通过门静脉回流的二次灌注,可以有效杀灭门脉系统内的肿瘤细胞,减少和延缓肝转移的发生[31-33]。
Cantore M[34]等对96例不能手术切除的胰腺癌病人进行动脉灌注化疗,联合使用5-Fu 1000mg/m2、亚叶酸100mg/m2、卡铂300mg/m2、表阿霉素60mg/m2(FLEC),结果显示中位生存期9.9月,疼痛缓解率为42%,体重增加超过7%的患者占8%,3-4级毒副作用25%,认为这种动脉灌注化疗是可行且有效的。随后,Cantore M[35]等将此方案与健择对照进行了III期临床试验,共138例不能手术切除的胰腺癌病人,随机进入健择单药治疗组及 FLEC动脉灌注治疗组。1年生存率、中位生存期、及中位治疗失败时间,FLEC组均显著高于健择组,分别为35% VS 21%、7.9月 VS 5.8月、5.3月 VS 4.2月,临床受益率无明显差异。其同事Mambrini A 等[36]最近总结了1994.1-2006.1期间动脉灌注FLEC治疗晚期胰腺癌的十年经验:治疗不能手术的胰腺癌病人211例,行动脉灌注化疗764周期,3-4级血液学毒副作用发生率24%,呕血发生率4%,3级胃肠道毒副作用发生率3%,3级脱发15%。无血管造影相关并发症发生。PR(部分缓解),7.6%; SD(病变稳定)50.7%。201病人死亡,总生存率9.2月, 其中III期及IV 期病人分别是10.5月、6.6月。
Hiroshi Takamori等[37] 对24例不能手术切除的胰腺癌患者进行5-Fu动脉灌注联合静脉注射健择,中位生存期14月,1年生存率50.9%。国内洪国斌[38]完成的一项METE分析也表明介入治疗较全身化疗更能提高中晚期胰腺癌的1年生存率和临床受益率。
虽然区域性化疗在理论上有诸多优势,但大样本的随机临床试验不多,还需要大量的数据支持。

物理治疗
胰腺癌的物理治疗是姑息性治疗,并不能有效地延长病人的长期生存率,配合手术及放化疗可以缓解患者的症状,改善病人的生活质量。目前应用于临床的主要有高能聚焦超声热疗、冷冻疗法及微波固化疗法等。
高能超声聚焦热疗具有超声的高指向性及穿透性,通过超声波的聚焦产生高温对胰腺癌进行局部的治疗。顾勇主等[39]治疗45例胰腺癌患者,94.8%的患者原有疼痛消失或缓解。

冷冻疗法和微波固化疗法主要利用制冷或热效应来达到局部治疗目的,目前临床试验较少,有待于进一步研究。
总之,物理治疗作为一种辅助治疗方法,正在逐渐地被临床医生所重视。

生物治疗
胰腺癌的生物治疗是较为活跃的研究领域之一,有可能成为胰腺癌治疗的新希望。加拿大的Moore M.J. 在2005 年的ASCO会议上报告了Erlotinib( Tarceva)与健择联合治疗晚期胰腺癌, 比健择单药有更长的生存期。健择与西妥昔单抗(C225)、健择与贝伐单抗(Avastin)等联合用药的临床试验也在进行,使人们看到了曙光。
胰腺癌的基因治疗正在探索之中,但胰腺癌是一种多基因参与、多阶段发生的疾病,任何一种单基因的治疗疗效都不会令人满意。
尽管胰腺癌的生物治疗在初步的临床实验已显示了一定的潜力,但离临床应用还有一段距离,也许在不久的将来可以彻底地改变胰腺癌的治疗窘境。
总之,胰腺癌是一种严重威胁人类健康的疾病,任何一种单一的治疗手段都没有很好的疗效。目前,胰腺癌的治疗仍以手术为主,实行合理的手术切除可以改善病人的长期生存率及生活质量。放射治疗可与手术联合进行,术前放化疗,可以提高手术切除率,并减少肿瘤扩散,术中放疗可以缓解疼痛,提高生存率,术后辅助放化疗的作用仍有争议。区域性化疗理论上有诸多优势,但仍需数据支持。物理治疗和生物治疗在胰腺癌的治疗中也已经得到广泛的重视。但只有建立以手术切除为主,联合放疗、化疗、物理及生物治疗的综合治疗体系,才有可能根本改变目前的治疗状况,显著提高长期生存率,并改善生活质量。
 
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