【摘要】 目的 观察CT引导下经皮穿刺癌灶内注射无水乙醇碘油乳剂（Percutaneous Ethanol-Lipiodol Injection，PELI）配合肝动脉化疗栓塞（transcatherter arterial chemoembolization，TACE）治疗肝癌的疗效。 方法 64例原发性肝癌患者被随机分为两组。其中32例作为研究组接受TACE+经皮瘤内注射无水乙醇-碘油乳剂治疗；另外32例作为对照组，接受单纯TACE治疗。两组患者的Child分级无显著差异（P＞0.05）。结果 治疗结束3个月后比较患者治疗前后AFP降低程度和肿块缩小情况，差异有显著性（P＜0.05），研究组和对照组1、2年生存率分别为96%/78%和81%/48%。 结论 PELI配合TACE治疗原发性肝癌较单纯TACE治疗具有更好的临床疗效。
【关键词】原发性肝癌 ； 肝动脉化疗栓塞 ；乙醇 ； 碘化油 ；介入治疗
[Abstract] Objective To observe the clinical curative effect of percutaneous ethanol-Lipiodol injection（PELI） under CT guidance combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE）for primary hepatocellular carcinoma. Methods 64 cases were divided into two groups at random, study group and control group. 32 cases with primary hepatocellular carcinoma as study group were treated with TACE plus PELI; the other 32 cases as control group were treated with TACE alone . There was no significant difference between the Child-Pugh stage of both groups（P＞0.05）. Results After 3 months of treatment, a significant diffference（P＜0.05）was revealed by comparing AFP decrease and tumor mass reduction. The survival rate for 1-2 years of the study group and control group were 96%/78% and 81%/48% respectively. Conclusion The results showed that the clinical curative effect of PELI combined with TACE is superior to TACE alone for patients with primary hepatocellular carcinoma.
[Key words] Primary hepatocellular carcinoma ; Transcatheter arterial chemoembolization; Ethanol; Lipiodol; Interventional treatment
肝癌是国内常见的恶性肿瘤之一，一般认为外科切除是肝癌的根治方法，但手术切除率一直很低，许多病人发现时因合并肝硬化、肝功能不良或肿块过大、多发病灶等因素而不能行外科治疗。对不能手术治疗的肝癌，经导管肝动脉化疗栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是常用的治疗方法，但是单纯行TACE治疗，效果常不尽如人意，其原因在于许多病灶有肝外动脉供血、门静脉末梢分支供血以及TACE后肝动脉闭塞致多侧枝供血等。另外，多次的TACE治疗也会导致肝功能损害加重。近年来，作者采用经皮穿刺注射无水乙醇-碘油乳剂配合TACE治疗不能手术切除的肝癌，取得了较好的治疗效果。自2004年1月开始，作者选择肝功能分级较好的64例原发性肝癌患者进行了经皮瘤内注射无水乙醇-碘油乳剂加TACE治疗和单纯TACE治疗对照研究，现报告如下。
材料与方法
1．临床资料：作者选择2004年1月至2007年1月来科就诊的64例原发性肝癌患者，随机分为两组。其中32例作为研究组接受经皮穿刺注射无水乙醇-碘油乳剂加TACE治疗，另外32例作为对照组，接受单纯TACE治疗。本组患者男性56例，女性8例，年龄32-70岁，平均年龄59岁。所有患者均根据临床病史、AFP检验、CT及超声检查和/或经皮肝穿刺活检证实为原发巨块型或结节型肝细胞癌。研究组患者肝功能分级分别为：肝功能正常3例，Child A级26例和Child B级3例。对照组患者肝功能分级分别为：肝功能正常4例，Child A级25例和Child B级3例。两组患者肝功能分级无显著差异（P＞0.05）。
2．治疗方法：
2.1研究组：采用Seldinger技术行股动脉穿刺，引入4-5F RH或Yashiro导管，将导管头端置于肝总动脉注射造影剂行DSA造影，然后在超滑导丝引导下将导管超选至肿瘤的供血动脉内行TACE治疗。栓塞剂为碘化油或超液化碘油10-20ml+阿霉素或表阿霉素30-40mg混成的乳剂，对部分患者加用明胶海绵颗粒少许作供血动脉栓塞，栓塞程度致血流缓慢为止，不作完全性堵塞。两次TACE治疗间隔30-45天。在经过2-3次TACE后1个月进行CT复查，对于肿瘤内碘油沉积缺损区，根据具体情况作经皮穿刺无水乙醇-碘油乳剂注射。乳剂按5：1的比例进行配制，即每5ml碘化油加无水乙醇1ml，用10ml注射器反复抽吸即可制成，无需另加乳化剂。注射方法是在CT扫描定位下，选择适当的角度及进针点并予以标记，穿刺点常规消毒、铺巾，在1%利多卡因麻醉后，用20-21G Chiba针作经皮穿刺，再次扫描确认针尖位置准确无误后，使用2ml注射器多点注射无水乙醇-碘油乳剂，根据病灶或TACE后碘油沉积缺损区的大小， 注射剂量在3-10ml不等，原则是使碘油乳剂充分填塞TACE后残留的碘油沉积缺损区。注射完毕，须将穿刺针留置10分钟后再拔出，以免乳剂沿针道溢入到腹膜腔导致疼痛。
2.2对照组：单纯采用研究组TACE方法进行治疗，治疗次数与研究组总的治疗次数基本相等。
2.3统计学方法：用ｘ2检验处理研究数据。
结 果
两组病例在治疗过程中均未出现严重并发症。全部病例均获随访。在治疗结束3个月后，采用CT扫描方式观察肿瘤大小变化及肿瘤局部复发情况；采用肝功能检验、AFP检测观察患者肝脏功能的改变及肿瘤标记物的变化；同时记录患者生存期。
1．肿瘤大小及局部复发情况：
研究组治疗后，所有患者肿瘤均有缩小，其中缩小＞50%者26例；对照组治疗后有23例患者肿瘤缩小，其中缩小＞50%者11例。两组比较肿瘤缩小率及缩小＞50%者均有显著性差异（P＜0.01）。研究组治疗结束后3月后复查CT，见大部分病灶被碘油充分充填，边缘清晰光整，部分病灶中间有肿瘤坏死所致的低密度区，无边缘性碘油缺损区，3月内无1例出现局部复发；对照组治疗结束3月后CT复查，全部32例病灶有中央或/和边缘碘油沉积缺损区，其中12例患者有肿瘤边缘复发。两组对照有显著差异（P＜0.01）。
2．肝功能及AFP变化情况：
研究组患者在治疗前肝功能分级分别为：肝功能正常3例，Child A级26例和Child B级3例，治疗后肝功能分级分别为：肝功能正常6例，Child A级24例，Child B级2例。对照组患者治疗前肝功能分级分别为：肝功能正常4例，Child A级25例和Child B级3例，治疗后肝功能分级分别为：肝功能正常1例，Child A级15例，Child B级16例。两组对照有统计学意义（P＜0.05）。
研究组有25例患者AFP＞400ng/L，治疗结束后，24例降至20ng/L；对照组有24例患者AFP＞400ng/L，治疗结束后，12例降至20ng/L。两组对照有统计学意义（P＜0.05）
3．累计生存率：
从首次介入治疗算起，两组各有28例患者已分别接受1-2年观察。研究组1、2年生存率分别为96%、78%。对照组1、2年生存率分别为81%、48%。两组患者累计生存率对照有统计学意义（P＜0.05）。
讨 论
原发性肝癌患者常因伴有肝硬化、肝脏储备功能不足或因肝内多个病灶失去手术切除机会。此外，在肝硬化基础上潜在有肿瘤基因，在切除原发病灶后，剩余的肝脏存在出现新病灶的高风险[1、2]。因此，肝癌的非手术治疗具有重要的地位。目前，肝动脉化疗栓塞（TACE）、超声或CT引导经皮穿刺无水乙醇注射（PEI）是临床最常用的非手术疗法，它们具有各自的优点和不足，如何根据病人的具体情况选择不同的治疗方法，对于提高疗效、减轻并发症具有重要的意义。
自1979年日本学者将碘油作为肿瘤末梢血管栓塞剂以来，肝癌的经导管肝动脉化疗栓塞术治疗进入了一个崭新的阶段。碘油可选择性地滞留于癌灶内，作为药物载体有缓释特性，因此，经肝癌供血动脉灌注含化疗药物的碘油乳剂，可保持瘤内长时间有高浓度化疗药物。同时碘油可栓塞瘤内细小动脉，阻断瘤细胞的血液供应，使肿瘤细胞在受化疗药物杀伤的同时因缺血缺氧而坏死。经肝动脉注射化疗-碘油乳剂栓塞肿瘤，碘油在病灶中是否充填满意，是栓塞治疗疗效的重要相关因素。研究表明[3-5]，肿瘤内碘油沉积越浓密，肿瘤坏死率越高，治疗效果越好。为了获得满意的充填效果，往往需要多次进行TACE治疗，但多次的化疗栓塞常常会造成肝功能的损害。虽然大部分TACE治疗是在超选择情况下进行的，经肝动脉注入的碘油-抗癌乳剂也大部分沉积于肿瘤内，但仍会有小部分碘油进入无肿瘤的肝组织内，多次的TACE治疗势必会对这部分肝组织构成累积性损伤，影响肝功能，加重肝硬化。我们在以往的治疗中，曾有许多肝癌患者经多次TACE，瘤体得到有效控制，而肝功能却越来越差，最后患者死于肝功能衰竭。另外，较大的肿瘤常有肝外血管侧支供血，尤其是肿瘤的边缘多有门静脉细小分支的供血，单纯TACE治疗往往不能使肿瘤全部被碘油-抗癌乳剂充填，虽经多次TACE治疗，病灶中心或边缘部位仍有碘油缺损区，该缺损区常常成为肿瘤进展或复发的“发源地”。
部分患者肝动脉变异，不能完成超选择插管；部分肝癌病灶由肝外动脉供血，难以作超选择插管；部分患者在行TACE术后，由于导管、导丝的损伤或明胶海绵的阻塞，致使肿瘤供血动脉闭塞。凡此种种，均会导致再次TACE治疗不能成功。此时只能考虑施行影像技术导引下直接经皮穿刺治疗。
CT或超声引导下的经皮穿刺无水乙醇注射，具有临床效果好、毒副作用小、方法简单易行等优点，已成为被广泛接受的肝癌微创治疗方法之一。其原理是无水乙醇可以使肿瘤细胞胞浆脱水，肿瘤血管内皮细胞坏死，血小板凝集形成血栓，导致肿瘤坏死。
PEI对小于3cm的肝细胞癌有良好的治疗效果，但注入乙醇扩散的不均质性或扩散范围的有限性影响了该方法对肝癌的治疗及疗效。田中等[6]通过病理解剖，发现大于3cm的肝癌内常有纤维组织间隔，将肿瘤分为多房，妨碍了乙醇在肿瘤内弥漫，且较大的癌块血供丰富，乙醇易进入血液循环，增加全身副作用。同时，因肿瘤边缘部常与血管、胆管等重要结构相接，如果用大量无水乙醇对较大肝癌行PEI治疗，有损伤上述结构出现严重并发症可能。另外，多次PEI可导致乙醇累积损伤肝实质，损害肝功能，甚至导致肝硬化。
受李岩峰[7]、李小明[8]等用无水乙醇碘油乳剂栓塞治疗肝癌的启发，我们在行TACE及PEI治疗肝脏肿瘤的基础上，于1999年起对部分不能再次施行TACE的肝癌患者，给予直接经皮穿刺向瘤体内注射无水乙醇-碘油乳剂，取得了较好的治疗效果。
肝癌经皮穿刺无水乙醇-碘油乳剂注射治疗有以下优点：⑴不会过快地进入血管而流失，而是较长时间保留在病灶内缓慢释放乙醇，作用持久；⑵不会过快渗入周围非瘤组织，对周围正常肝组织的损害较小，一般不会对周围血管、胆管、胆囊等结构构成损伤；⑶注入的碘油在X线上呈现的高密度便于CT复查及判定疗效。
许多情况下，无水乙醇-碘油乳剂注射成为TACE治疗的有效补充。TACE治疗后出现的肝动脉闭塞、病灶中心或边缘部位的残余癌灶等情况均为乙醇-碘油乳剂注射的适应证。TACE后癌灶实质性组织大量坏死，间隔也被破坏，这种变化有利于注入的乙醇在肿瘤内弥散；TACE治疗后肿瘤血管大部分被栓塞，又可进一步减少注射的乙醇碘油乳剂流失，使其更长时间地保留在瘤灶内，对肿瘤构成持续杀伤，进一步提高治疗效果。而在取得较好疗效的同时，乙醇-碘油乳剂注射又不致于过多地损害肝功能。
介入治疗肝癌时，注意保护患者的肝脏功能是提高治疗远期效果的有效手段，选择既能杀伤肿瘤细胞，又可减轻对非癌组织损害的治疗方法，是十分必要的。
本研究显示经皮无水乙醇-碘油乳剂注射配合TACE治疗肝癌，在肿瘤的缩小、AFP的下降、肝功能的恢复、患者的生存期延长等各方面均优于单纯TACE治疗，值得临床推广应用。
参考文献
1.Poon RT, Fan ST, Ng IO, et al.Different risk factors and prognosis for early and intrahepatic recurrence after resction of hepatocellular carcinoma[J]. Cancer,2000, 89：500-507
2.Tang-ZY. Treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Digestion , 1998 , 59：556-562
3.Choi BI, Kim HC, Han JK, et al. Therapeutic effect of transcatheter oily chemoembolization therapy for encapsulated nodular hepatocellular carcinoma: CT and pathologic findings[J]. Radiology. 1992,182：709-713
4.涂蓉，郭俊渊，王承缘，等.肝癌碘油栓塞后的碘油沉积与肿瘤坏死[J].中华放射学杂志，1992，26：303
5.韩国宏，郭庆林，郭宇良，等.肝动脉化疗栓塞后碘油在肝癌内聚积、存留和消失的血管造影、CT与病理对照研究[J].中国医学影像学杂志，1994，2：158-161
6.Tanaka K, Okazaki,H, Nakamuras,et al. Hepatocellular carcinoma: treatment with acombination therapy of transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection[J]. Radiology.1991,179:713
7.李岩峰，张英杰.国产碘化油加无水乙醇注入肝动脉对肝脏的影响[J].临床放射学杂志，1988，7：209
8.李小明，胡国栋，陈孝平，等. 无水乙醇-碘油乳剂栓塞治疗原发性肝癌的病理研究[J]中华放射学杂志，1994，28：749-752
图1.肝左叶巨块型肝癌
图2.两次TACE术后，病灶周围仍有大片低密度灶
图3.
图4.CT引导下经皮穿刺，注射无水乙醇-碘油乳剂
图5. 经皮穿刺治疗3月后复查，碘油沉积良好
图6. 经皮穿刺治疗2年后复查，病灶明显缩小
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